[发明专利]醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种醋酸乌利司他(Ulipristal acetate，化合物I)的制备方法，并提供了制备醋酸乌利司他的关键中间体(式IV化合物)及其制备。本方法是以易得的3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酰化得到醋酸乌利司他，见下列反应式：反应式中R同说明书定义。

主权项

1.一种醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：见反应式V：反应式中R为羟基的保护基，R为-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或2-四氢吡喃基，所述R₁和R₂分别为C₁-C₁₀烷烃基或芳烃基，或所述R₃，R₄及R₅分别为C₁-C₁₀烷烃基，它们为相同或不相同；(1)以3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮为原料，以醇类为反应溶剂，弱酸性条件下，于-10℃至室温条件下，与氰基试剂反应，选择性得到3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物III；(2)化合物III在溶剂中，在酸性条件下，与羟基保护基试剂反应得到式IV化合物；(3)式IV化合物在溶剂中，经与甲基化试剂反应，接着在酸性条件下水解得到5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮化合物V1或4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物V2或两者的混合物式V化合物；(4)在室温下，二氯甲烷，对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下，式V化合物与乙二醇反应，得到(3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物VI；(5)化合物VI经过氧化氢环氧化得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VII；(6)化合物VII与4-(N，N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成后得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VIII；(7)化合物VIII在酸性条件下水解得到17α-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物IX；(8)化合物IX在二氯甲烷中，在0-10℃下用冰醋酸、高氯酸和醋酐作为乙酰化试剂乙酰化反应得到醋酸乌利司他化合物Ⅰ。