[发明专利]2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法

摘要

一种2-[2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的合成方法，其特征在于，它先以甲苯、氢化钠、碳酸二甲酯、甲基异丙酮等为原料制备异丁酰乙酸甲酯；然后以甲苯、异丁酰乙酸甲酯、HCl与碳酸氢钠等为原料制备异丁酰乙酰苯胺；再以三氯化铝、苯乙酰氯等为原料制备4-氟苯基苯乙酮；以4-氟苯基苯乙酮、二氯甲烷、氯气等为原料制备2-氯-1-（4-氟苯基）-苯乙酮；最后以异丁酰乙酰苯胺、碳酸钾2-氯-1-（4-氟苯基）-苯乙酮制得成品。本发明原料价廉易得，反应有五个步骤，但每步收率均很高，大大降低了生产成本；反应条件温和，易于掌控，工艺简单，污染小，有利于实现工业化生产。

主权项

一种2‑[2‑（4‑氟苯基）‑2‑氧代‑1‑苯基乙基]‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺的合成方法，其特征在于，其步骤如下：（1）异丁酰乙酸甲酯的制备：氮气保护下，向反应瓶中抽入甲苯，加入氢化钠，所述的氢化钠分散于矿物油中，其质量溶度为40‑60%；在搅拌下，抽入碳酸二甲酯，升温到50‑60℃；将甲基异丙酮溶于甲苯至其质量浓物为40‑60%，开始缓慢滴加甲基异丙酮的甲苯混合溶液，滴加完毕后，保温1‑3小时；取样TLC跟踪，反应结束后，降温到15‑20℃，缓慢滴加水，滴加完毕后，把反应液倒入质量浓度为50‑70%盐酸溶液中，有大量二氧化碳气体产生；所述的甲苯、氢化钠、碳酸二甲酯、甲基异丙酮、水及盐酸溶液的质量比为1000：100‑120 ：300‑310：120‑140：190‑210：700‑900；分层后，水层用适量甲苯提取2‑3次，合并有机层，用适量水洗涤有机层，再用适量饱和食盐水洗涤有机层；减压蒸馏得到异丁酰乙酸甲酯；（2）异丁酰乙酰苯胺的制备：在氮气保护下，向反应瓶中抽入甲苯，异丁酰乙酸甲酯，升温至70‑80℃，收集甲苯和甲醇共沸物，反应11‑12h；降温至10‑20℃，用10‑20%HCl调节pH至1‑2；搅拌20‑40min，静置20‑40min，分层；有机层用适量水洗一次，有机层加入3‑4%碳酸氢钠溶液，搅拌20‑40min，静置20‑40min，分层，有机层减压浓缩至干得到异丁酰乙酰苯胺；所述的甲苯、异丁酰乙酸甲酯、HCl 与碳酸氢钠溶液的质量比为1100‑1200：295‑305 ：110‑120：4‑6；（3）4‑氟苯基苯乙酮的制备： 向反应瓶中加入三氯化铝、氟苯，在冰水浴下，滴加苯乙酰氯，温度控制在40℃以下；升温至80℃，保温搅拌3‑5小时，TLC分析原料反应完全，降至室温，得深绿色溶液；倾入碎冰与2mol/L的盐酸的混合物中，控制温度在60℃以下，分层；有机层加入饱和碳酸氢钠调节pH，分层；水层用适量氟苯反提，合并有机层，浓缩至干，加入适量石油醚重结晶，得4‑氟苯基苯乙酮；所述的三氯化铝、氟苯、苯乙酰氯、碎冰、盐酸与饱和碳酸氢钠的质量比为150：600‑630：210‑230：550‑650：340‑380：110‑130；（4） 2‑氯‑1‑（4‑氟苯基）‑苯乙酮的制备：向反应瓶中加入4‑氟苯基苯乙酮，二氯甲烷，室温下通入氯气，4‑氟苯基苯乙酮反应完时，向反应釜中加入8‑15%的亚硫酸钠溶液，加入饱和碳酸氢钠调节pH;分层，有机层再加入适量水洗涤，浓缩得油状物2‑氯‑1‑（4‑氟苯基）‑苯乙酮；所述的4‑氟苯基苯乙酮、二氯甲烷、氯气、亚硫酸钠溶液与饱和碳酸氢钠的质量比为260‑280：2100‑2500：90‑120 ：650‑680；（5）2‑[2‑（4‑氟苯基）‑2‑氧代‑1‑苯基乙基]‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺的制备：将异丁酰乙酰苯胺加入反应容器中，再加入异丙醇，冰水浴降温至0‑5℃，加入碳酸钾；温度保持在0‑5℃，滴加按1：0.9‑1.1比例混合的2‑氯‑1‑（4‑氟苯基）‑苯乙酮与异丙醇的混合溶液，滴完后升温至60‑65℃，保温搅拌10‑15小时；所述的异丁酰乙酰苯胺、异丙醇、碳酸钾与2‑氯‑1‑（4‑氟苯基）‑苯乙酮的质量比为350‑400：650‑750：120‑160：270‑300；TLC分析2‑氯‑1‑（4‑氟苯基）‑苯乙酮反应完全；反应液浓缩至干，加入适量水与乙酸乙酯，分层；水层用适量乙酸乙酯反提一次合并有机层浓缩至干，加入适量异丙醇打浆，过滤，固体加入适量甲醇重结晶，得2‑[2‑（4‑氟苯基）‑2‑氧代‑1‑苯基乙基]‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺。