[发明专利]具有抗肿瘤作用的二元羧酸双(异羟肟酸)酯及制备方法

摘要

本发明涉及具有抗肿瘤作用的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的二元羧酸双酯衍生物——二元羧双(异羟肟酸)酯(式I所示化合物)及制备方法。由2摩尔异羟肟酸类RCONHOH(II)与1摩尔二元羧酸HOCOYCOOH(III)于有机溶剂或离子液体中在羰基二咪唑(CDI)作用下反应，制得目标物二元羧双(异羟肟酸)酯(式I所示化合物)。与游离异羟肟酸II相比，所述前药I，细胞渗透性更高，对肿瘤细胞的抑制作用强于II。本发明的前药可用于治疗肿瘤细胞增殖的肿瘤患者。

主权项

1.一类如式I的结构所代表的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的前药--二元羧双(异羟肟酸)酯衍生物，其由异羟肟酸类RCONHOH(其结构如式II所示)与二元羧酸HOCOYCOOH(其结构如式III所示)于有机溶剂或离子液体中在羰基二咪唑(CDI)作用下，于0-200℃反应制得目标物(式I所示化合物)，其特征在于I对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)：RCONHOH                          HOCOYCOOHII                                  III其中，Y代表以下结构：(CH₂)_n，其中，n等于2，3，4，5，6；R为：异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂：伏立诺他(Vorinostat，SAHA，1)、Panobinostat(2，LBH589)、Belinostat(3，PXD101，)、ITF-2357(4)、SB-939(5)、PCI-24781(6)、JNJ-16241199(7)、CUDC-101(8，)和CHR-3996(9)的烃基；