[发明专利]二聚化IAP抑制剂

摘要

本发明提供了式M-L-M’的化合物(其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分且L是连接基)。已经发现该二聚化合物有效地促进快速分裂细胞中的细胞凋亡。

主权项

1.式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分其中：R¹是(C₁-C₄)烷基或氢；R²是氢、(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₆)环烷基、-CH₂-(C₃-C₆)环烷基、苄基、HO-(C₁-C₄)烷基-或CH₃NHC(O)-；R³是(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基或氢；或R²与R²所连接的氮原子和R³一起形成任选包含1-2个另外的各自独立地选自N、O和S的杂环原子的3-6元杂环；Q是(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-OH、-C(O)-(C₁-C₄)烷基、-O-C(O)-(C₁-C₄)烷基、-NH₂、-NH-(C₁-C₄)烷基、-N((C₁-C₄)烷基)₂、-NH-C(O)-(C₁-C₄)烷基、-NHSO(C₁-C₄)烷基、-NHSO(苯基)、-N((C₁-C₄)烷基)-SO(C₁-C₄)烷基、-N((C₁-C₄)烷基)-SO(苯基)、-NHSO₂(C₁-C₄)烷基、-NHSO₂(苯基)、-N((C₁-C₄)烷基)-SO₂(C₁-C₄)烷基或-N((C₁-C₄)烷基)-SO₂(苯基)；o是0、1或2；A是包含至少一个N环杂原子的6元杂芳基环；D是键、-C(O)-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-N((C₁-C₄)烷基)-、-N((C₁-C₄)烷基-OH)-、-N((C₃-C₆)环烷基)-、-NHC(O)-、-N((C₁-C₄)烷基)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-N((C₁-C₄)烷基)-、-N((C₁-C₄)烷基-CO₂-(C₁-C₄)烷基)-、-(C₁-C₄)亚烷基、(C₂-C₆)亚烯基、-CH(OH)-、-C(O)-(C₁-C₄)亚烷基、-NH-(C₁-C₄)亚烷基、-S-(C₁-C₄)亚烷基、-S(O)-(C₁-C₄)亚烷基、-SO₂-(C₁-C₄)亚烷基、-NHSO₂(C₁-C₄)亚烷基、-NHSO(C₁-C₄)亚烷基或-CH(R)-，其中R是NH₂、-NH((C₁-C₄)亚烷基)苯基)、-NH(C₁-C₄)烷基、-O((C₁-C₄)亚烷基)苯基)或-O(C₁-C₄)烷基，其中所述的((C₁-C₄)亚烷基)苯基)或(C₁-C₄)烷基任选被卤素取代；A¹是H、CF₃、苯基、萘基、部分或完全饱和的(C₃-C₆)环烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-12元部分或完全饱和杂环，或包含1-4个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述的苯基、萘基和所述的杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、CN或NO₂的取代基取代；且其中所述的杂环和所述的环烷基任选与苯基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的6元杂芳基稠合，且其中所述的杂环、所述的环烷基、所述的稠合杂环和所述的稠合环烷基任选被氧代、卤素、(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基取代；W是键、(C₁-C₁₀)亚烷基、(C₁-C₁₀)亚烯基、((C₁-C₄)亚烷基)_m-(Y)_n-B、((C₁-C₄)亚烯基)_m-(Y)_n-B，其中m和n各自独立地是0或1，Y是亚苯基、亚萘基、部分或完全饱和的3-6元环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元完全或部分饱和的亚杂环，或包含1-4个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元亚杂芳基，且B是键、-O-、(C₁-C₄)亚烷基或-(CH₂)(亚苯基)，其中所述的(C₁-C₁₀)亚烷基、(C₁-C₁₀)亚烯基、(C₁-C₄)亚烷基或(C₁-C₄)亚烯基部分任选包含散布于亚烷基链内的氧或氮原子且任选被氧代、-CF₃、苯基、萘基、包含1-4个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元杂芳基、部分或完全饱和的5-6元环烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元完全或部分饱和的杂环，和/或1个或多个卤素取代，其中所述的部分或完全饱和的亚杂环任选被1-2个各自独立地选自氧代、(C₁-C₄)烷基或卤素的取代基取代，其中所述的杂芳基或所述的亚杂芳基任选被1-3个选自卤素或(C₁-C₄)烷基的取代基取代，且其中所述的亚苯基、所述的苯基、所述的萘基、所述的亚萘基、所述的环亚烷基或所述的环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF₃、(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷氧基的取代基取代；或当W是((C₁-C₄)亚烷基)_m-(Y)_n-B或((C₁-C₄)亚烯基)_m-(Y)_n-B且L是NR⁵-C(O)-X²-C(O)-NR⁵-或-NR⁵-S(O)₂-X²-S(O)₂-NR⁵-时，B任选与R⁵和R⁵所连接的氮一起形成杂环，其选自氮丙定基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1H-吡咯基、哌啶基、1H-吲哚基、二氢吲哚基、1H-二氢咪唑基、1H-咪唑基、哌嗪基、六氢嘧啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-b]吡嗪基、噁唑烷基和噻唑烷基，其中所述的杂环任选被1-3个各自独立地选自(C₁-C₄)烷基、-OH或氧代的取代基取代；L是选自-C(O)-NR⁵-X¹-NR⁵-C(O)-、-S(O)₂-NR⁵-X¹-NR⁵-S(O)₂-、-NR⁵-C(O)-X²-C(O)-NR⁵-和-NR⁵-S(O)₂-X²-S(O)₂-NR⁵-的连接基，其中R⁵是氢、(C₁-C₄)烷基、苄基或环己基；且X¹是(i)键；(ii)(C₁-C₁₀)亚烷基、(C₂-C₁₀)亚烯基、(C₂-C₁₀)亚炔基、((C₁-C₁₀)亚烷基)-(O(C₁-C₆)亚烷基)_p-或(C₁-C₁₀)亚烷基-NH(C₁-C₆)亚烷基，其中p是0、1或2；(iii)亚苯基、亚萘基、亚芴基、9H-芴-9-酮基、9，10-二氢亚蒽基、蒽-9，10-二酮基、部分或完全饱和的(C₃-C₈)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-7元亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元亚杂芳基，其中所述的亚苯基任选与(C₅-C₆)环烷基稠合；(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是键、O、S、-NH-、-N＝N-、-S＝S-、-SO₂-、(C₁-C₆)亚烷基、(C₂-C₆)亚烯基、(C₂-C₁₀)亚炔基、(C₃-C₆)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环，且其中所述的亚苯基任选与苯基稠合；(v)((C₁-C₆)亚烷基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烷基)_s或((C₁-C₆)亚烯基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烯基)_s，其中r和s各自独立地是0、1或2；且Z¹是-O-、-N＝N-、(C₃-C₆)环亚烷基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元亚杂芳基，其中所述的亚杂芳基和所述的亚杂环任选与苯基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元亚杂芳基稠合；或(vi)(C₁-C₂₀)亚烷基或-NH-((C₁-C₂₀)亚烷基)-NH-，其中所述的亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子和1-2个任选散布于亚烷基链内的亚苯基；或X¹任选于R⁵和R⁵基团所连接的氮一起形成2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷；X²是(i)键或-O-、-NH-或-N((C₁-C₄)烷基)-；(ii)(C₁-C₁₀)亚烷基、-(O(C₁-C₆)亚烷基)_p-、-((C₁-C₆)亚烷基O)_q-、-O-((C₁-C₆)亚烷基O)_q-、(C₂-C₁₀)亚烯基、((C₁-C₁₀)亚烷基)-(O(C₁-C₆)亚烷基)_p-、-O-((C₁-C₁₀)烷基)-O-或(C₁-C₁₀)亚烷基-NH(C₁-C₆)亚烷基或(C₂-C₁₀)亚炔基，其中p和q各自独立地是1、2或3；(iii)亚苯基、亚萘基、亚芴基、9H-芴-9-酮基、9，10-二氢亚蒽基、蒽-9，10-二酮基、部分或完全饱和的(C₃-C₈)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-7元亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元亚杂芳基，其中所述的亚苯基任选与(C₅-C₆)环烷基稠合；(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)或-O-(亚苯基)-G-(亚苯基)-O-，其中G是键、O、S、-NH-、-N＝N-、-S＝S-、-SO₂-、(C₁-C₆)亚烷基、(C₂-C₆)亚烯基、(C₃-C₆)环亚烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元杂芳基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环，且其中所述的亚苯基任选与苯基稠合；(v)((C₁-C₆)亚烷基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烷基)_s、((C₁-C₆)亚烯基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烯基)_s或-(O(C₁-C₃)亚烷基)_u-Z²-((C₁-C₃)亚烷基O)_v-，其中r、s、u和v各自独立地是0、1或2；且Z¹和Z²是-O-、-N＝N-、(C₃-C₆)环亚烷基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元亚杂芳基，其中所述的亚杂芳基和所述的亚杂环任选与苯基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5-6元亚杂芳基稠合；或(vi)(C₁-C₂₀)亚烷基或-NH-((C₁-C₂₀)亚烷基)-NH-，其中所述的亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子和任选1-2个散布于亚烷基链内的亚苯基；其中所述的X¹和X²的基团(ii)部分各自独立地被一个或多个氟原子或1-2个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自卤素、氧代、氨基、苯基、萘基、(C₃-C₆)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5-6元杂环，其中所述的苯基、所述的环烷基和所述的杂环任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C₁-C₄)烷基或三氟甲基的取代基取代，其中所述的X¹和X²的基团(iii)和(iv)部分任选被1-4个取代基取代，所述的取代基各自独立地选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤素、氨基、-OH、苄基或稠合5-6元环烷基，其中所述的(C₁-C₄)烷基、所述的(C₁-C₄)烷氧基和所述的稠合环烷基任选被1-3个选自卤素、(C₁-C₄)烷基的取代基取代，其中所述的X¹和X²的基团(v)部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或苯基的取代基取代；或其药学可接受的盐。