[发明专利]用于治疗心脏病的AMP衍生物

摘要

描述了AMP的膦酸酯和次膦酸酯N‑亚甲基卡巴衍生物(Phosphonate and phosphinate N‑methanocarba derivatives)，包括其前药类似物。MRS2339是含有替换核糖的(N)‑亚甲基卡巴(双环[3.1.0]己烷)环系统的2‑氯代‑AMP衍生物，其活化P2X受体(配体门控离子通道)。基于由C‑P键稳定性导致的体内半衰期增加的预期，使用Michaelis‑Arbuzov和Wittig反应合成了MRS2339的膦酸酯类似物。当经由微渗透泵(Alzet)施用于集钙蛋白(calsequestrin)过表达小鼠(心力衰竭的遗传模型)时，与输注载剂的小鼠相比，一些类似物显著增加体内完整心脏收缩功能(通过得自超声心动图的缩短分数(FS)来评估)。扩大了用于治疗心力衰竭的碳环核苷酸类似物的范围。

主权项

一种如式(I)所示的AMP的膦酸酯或次膦酸酯N‑亚甲基卡巴衍生物，其富含氘的异构体或其可药用盐：其中，Q¹是O；R¹是N(R⁶)₂，其中R⁶各自独立地为氢或C₁‑C₆烷基；R²是氯；R³是氢、C₁‑C₆烷基或卤素；R⁴是羟基、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆烷氧基；R⁵是羟基、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆烷氧基；以及Y是通过碳原子与磷原子连接的连接基团，其为C₁‑C₆亚烷基。