[发明专利]IRE-1α抑制剂

摘要

本发明提供了直接抑制体外IRE-1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

主权项

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物直接抑制体外IRE-1α活性并且由选自由以下组成的组的结构式表示：a.结构式(A)：其中：R3和R4独立地是氢；卤素；羟基；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基；或任选地取代的烷基氨基。烷基的或烷氧基和烷基氨基的任选取代基是(1)含有N或O原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的环烷基；Q5、Q6、Q7和Q8(在通篇说明书中可与Q₅、Q₆、Q₇和Q₈互换地使用)与它们所连接的苯环一起形成苯并稠环。在一些实施方案中，Q7是连接Q6和Q8的键。所述苯并稠环可以是或可以不是完全芳族的。Q5是CR5、CR5R5′、N、NR5、NC＝OR5、O、S或C＝O；Q6是CR6、CR6R6′、N、NR6、NC＝OR6、O、S或C＝O；Q7是CR7、CR7R7′、N、NR7、NC＝OR7、O、S、C＝O或键；且Q8是CR8、CR8R8′、N、NR8、NC＝OR8、O、S、C＝O，前提是：Q5、Q6、Q7(当不是键时)和Q8中的至少一个必须是选自N、S和O的杂原子且Q5、Q6、Q7和Q8不形成O-O、O-N、O-S或O＝C-C＝O键。R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是氢；R21；烯基、炔基或苯基，其各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、和被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5-或6-元杂芳基：卤素、-CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、和其中n是0、1或2；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-元环烷基，前提是：1.R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′不同时为氢；2.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是或时，Q5、Q6、Q7和Q8中没有一个是N、O或S；且3.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是被1、2或3个独立地选自和的取代基取代的5-或6-元杂芳基时，那么或与所述5-或6-元杂芳基的碳原子连接；R9和R10独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；R11是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；或R12是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂芳基；R13是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；且R14是氢或R13；或R13和R14与它们所连接的氮一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R16的取代基取代；R15是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；R16是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；氨基；或R17是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；且R18是氢或R17；或R17和R18与它们所连接的氮一起形成含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；R19是烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；R20是具有1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或R21；且R21是卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、-CN、-CONH₂、-CON(CH₃)₂、烷基、烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基，除了从下面结构式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)和(A-7)中排除的化合物；b.结构式(A-1)：(A-1)其中R3、R4、R5和R6如结构式(A)中所定义，前提是如果R3和R4均是氢且R5是甲基，那么R6不能为乙基或未被取代的苯基；c.结构式(A-2)：(A-2)其中R3、R4、R5、R5′、R6、R7、R7′、R8和R8′如结构式(A)中所定义；d.结构式(A-3)：(A-3)其中：R3、R4、R6和R7如结构式(A)中所定义，前提是：i.如果R3和R4是氢且R6是任选地取代的苯基，那么R7不能是任选地取代的苯基、氢、甲基或CH₂O(CH₂)₂；ii.如果R3和R4是氢且R6是甲氧基，那么R7不是甲基或未被取代的苯基；iii.如果R3是乙基，R4是氢，R7是甲基，那么R6不是氟苯基；iv.如果R3是卤素且R4和R7是氢，那么R6不是溴苯基；且v.如果在以下任一种情况下：iii.R3是卤素且R4是氢；或iv.R3和R4中的一个是甲基而另一个是氢，那么R6和R7不能均为甲基。vi.具有结构式(A-4)：(A-4)其中R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R7、R8和R8′如结构式(A)中所定义。e.具有结构式(A-5)：(A-5)其中R3、R4、R6、R7和R8如结构式(A)中所定义；f.具有结构式(A-6a)：(A-6a)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；g.结构式(A-6b)：(A-6b)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；h.结构式(A-7a)，其可作为两种互变异构体的混合物存在：(A-7a)其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；i.结构式(A-7b)：(A-7b)其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基；j.具有结构式(A-7c)：(A-7c)其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R5是氢或C1-C3烷基；k.结构式(A-8a)：(A-8a)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；j.结构式(A-8b)：(A-8b)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；k.结构式(A-9a)：(A-9a)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；1.结构式(A-9b)：(A-9b)m.结构式(A-10a)：(A-10a)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；n.结构式(A-10b)：(A-10b)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；o.结构式(A-11a)：(A-11a)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R5是氢或C1-C3烷基；以及p.结构式(A-11b)：(A-11b)其中：R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基。