[发明专利]基于酰胺的胰高血糖素超家族肽前药

摘要

本发明提供胰高血糖素超家族肽的前药制剂，其中通过使二肽经由酰胺键与胰高血糖素超家族连接来修饰胰高血糖素超家族肽。本文公开的前药具有延长的半寿期，并且在生理条件下通过由化学不稳定性驱动的非酶促反应转化为活性形式。

主权项

1. 一种前药，所述前药包含以下结构：A-B-Q；其中Q为胰高血糖素超家族肽；其中A-B包含以下结构：其中R₁和R₂独立选自H、C₁-C₁₈烷基、C₂-C₁₈烯基、(C₁-C₁₈烷基)OH、(C₁-C₁₈烷基)SH、(C₂-C₃烷基)SCH₃、(C₁-C₄烷基)CONH₂、(C₁-C₄烷基)COOH、(C₁-C₄烷基)NH₂、(C₁-C₄烷基)NHC(NH₂⁺)NH₂、(C₀-C₄烷基)(C₃-C₆环烷基)、(C₀-C₄烷基)(C₂-C₅杂环基)、(C₀-C₄烷基)(C₆-C₁₀芳基)R₇、(C₁-C₄烷基)(C₃-C₉杂芳基)和C₁-C₁₂烷基(W₁)C₁-C₁₂烷基，其中W₁为选自N、S和O的杂原子，或者R₁和R₂与它们所连接的原子一起形成C₃-C₁₂环烷基；R₃为C₁-C₁₈烷基；R₄和R₈均为H；R₅为NHR₆，或者R₅和R₂与它们所连接的原子一起形成4、5或者6元杂环；R₆为H或者C₁-C₄烷基；和R₇选自H、OH、卤素、(C₁-C₇烷基)、(C₂-C₇烯基)、OCF₃、NO₂、CN、NC、O(C₁-C₇烷基)、CO₂H、CO₂(C₁-C₇烷基)、NHR₆、芳基和杂芳基；其中A-B通过A-B与Q的脂族氨基之间的酰胺键连接至Q；其中A-B自Q的化学裂解半寿期(t_1/2)在生理条件下在PBS中为至少约1小时至约1周；前提条件为当A-B连接至Q的N端上的α氨基，且(i) R₁和R₂均为H，和(ii) R₃为甲基时，Q不为F⁷GLP-1(8-37)。