[发明专利]mTOR选择性激酶抑制剂

摘要

4-脲-苯基取代的6-吗啉-4-基-吡唑[3,4-d]嘧啶衍生物是mTOR激酶的高度有效且选择性抑制剂，并且在治疗涉及异常mTOR活性的病症（例如癌症、免疫障碍、心血管疾患、眼病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌病症和神经障碍）中是有用的。

主权项

1.一种式II的化合物：或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中X为N或CR’；R_l、R₂、R₃、R₅和R’独立地为氢、烷基、环烷基或杂环，各自任选地被Z₁、Z₂和Z₃取代；每个R₄独立地为烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环，各自任选地被Z₁、Z₂和Z₃取代；其中R₂和R₅可以各自与其各自分别附接的一个或多个原子一起形成环或杂环结构；Z₁、Z₂和Z₃各自独立地为∶(1)氢或Z₆，其中Z₆为(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；(ii)被一个或多个选自下述的基团取代的基团(i)：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；或(iii)被一个或多个下述基团(2)至(13)取代的基团(i)或(ii)；(2)-OH或-OZ₁₆；(3)-SH或-SZ₁₆；(4)-C(O)₂H、C(O)_qZ₁₆、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈或-O-C(O)_qZ₁₆，其中q为1或2；(5)-SO₃H、-S(O)_qZ₁₆或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₁₇Z₁₈；(10)-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z₁₆;(13)(13)-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈)or-O-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈);(14)Z₁、Z₂和Z₃中任两个可以一起为亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基或杂环，其与它们附接的多个原子一起形成3-至8-元饱和的或不饱和的环；Z₄和Z₅各自独立地为：(1)单键；(2)–Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；(3)–Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；(4)–Z₁₁-O-Z₁₂-;(5)–Z₁₁-S-Z₁₂-;(6)-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；或(7)-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂;Z₁₁和Z₁₂各自独立地为：(1)单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；每个Z₁₆独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：(1)氢；(2)–OH或OZ₂₁；(3)-SH或-SZ₂₁；-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈或-O-C(O)_qZ₂₁，其中q为1或2；(5)-SO₃H,-S(O)_qZ₂₁，或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈;(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₁₇Z₁₈;(10)-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀;(11)氧代;(12)-O-C(O)-Z₂₁;(13)-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈)或-O-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈);(14)烷基；每个Z₁₇独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；每个Z₁₈独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；每个Z₁₉独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；每个Z₂₀独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；每个Z₂₁独立地为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷芳基、环烷芳基、杂环或杂环烷基；每个Z₂₂独立地为，(1)氢;(2)-OH或-OZ₂₁;(3)-SH或-SZ₂₁;(4)-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₂₁Z₂₁、-C(O)C(O)NZ₂₁Z₂₁或-O-C(O)_qZ₂₁，其中q为1或2；(5)-SO₃H,-S(O)_qZ₂₁,或-S(O)_qNZ₂₁Z₂₁;(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z₄-NZ₂₁Z₂₁；(10)-Z₄-N(Z₂₁)-Z₅-NZ₂₁Z₂₁；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z₂₁;(13)-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈)或-O-P(O)(OZ₁₇)(OZ₁₈);其中Z₁₇、Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀可以被1、2或3个独立的Z₂₂取代；其中Z₁₇和Z₁₈、或Z₁₉和Z₂₀与它们附接的氮原子一起可以是未取代的或被1、2或3个独立的Z₂₂取代的杂环；并且其中Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀中任两个与它们附接的多个氮原子一起可以是3-至12-元饱和的或不饱和的单-、二-或三-杂环，其为未取代的或被1、2或3个独立的Z₂₂取代。