[发明专利]双官能rho激酶抑制剂化合物、组合物及应用

摘要

本发明涉及合成的双官能化合物，包括第一种rho相关激酶(ROCK)抑制化合物和具有补充活性的第二种药学活性化合物；所述第一种和第二种化合物通过生物不稳定键共价连接。本发明还涉及制造这种化合物的方法。本发明还涉及在受细胞骨架的完整性变化或重建影响或协助的疾病或状况的预防和治疗中使用这种双官能化合物。具体地，本发明涉及使用所述双官能化合物治疗眼科疾病，例如其中眼内压提高的疾病，例如原发性开角型青光眼的方法。

主权项

1.一种通式III的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，通式IIIQ为C＝O、SO₂或(CR₄R₅)_n3；n₁为1、2或3；n₂为1或2；n₃为0、1、2或3；其中，由表示的所述环可选择地被烷基、卤素、酮基、OR₆、NR₆R₇或SR₆取代；R₂选自下面的杂芳基体系，且可选择地被取代：R₃至R₇独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基或环烷基炔基，且可选择地被取代；Ar为单环芳基、双环芳基、单环杂芳基或双环杂芳基；X₂和X₃或者缺失，或者为在Ar上的取代基并独立地为Y₂-Z₂和Y₃-Z₃的形式，其中，Z₂和Z₃连到Ar上；Y₁为O、CO₂、NR₈、SO₂NR₈、NR₈SO₂、NR₈CO或含氮N的杂芳基；Y₂和Y₃各自选自由H、卤素、OR₈、NR₈R₉、NO₂、SR₈、SOR₈、SO₂R₈、SO₂NR₈R₉、NR₈SO₂R₉、OCF₃、CO₂R₈、CONR₈R₉、NR₈C(＝O)R₉、NR₈C(＝O)OR₉、OC(＝O)NR₈R₉、NR₈C(＝O)NR₉R₁₀、含N杂环和含N杂芳基组成的组中；Z₁、Z₂和Z₃各自独立地选自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、杂环、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基和缺失组成的组中；R₈至R₁₀各自选自由缺失、H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂环、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基或杂环组成的组中；且可选择地，被OR₁₁、COOR₁₁、NR₁₁R₁₂、NO₂、SR₁₁、SOR₁₁、SO₂R₁₁、SO₂NR₁₁R₁₂、NR₁₁SO₂R₁₂、OCF₃、CONR₁₁R₁₂、NR₁₁C(＝O)R₁₂、NR₁₁C(＝O)OR₁₂、OC(＝O)NR₁₁R₁₂和NR₁₁C(＝O)NR₁₂R₁₃取代；基团R₈、R₉和R₁₀的任两个可选择地被选自由键、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-和-NR₁₁-组成的组中的连接基团连接以形成环；R₁₁至R₁₃各自选自由：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、(杂环)烷基、(杂环)烯基、(杂环)炔基、杂环和缺失组成的组中；连接基团选自由：连接基团-1：缺失连接基团-2：连接基团-3：连接基团-4：组成的组中；其中，A₁和A₂各自为氢、烷基或芳烷基，且可选择地被取代；并且A₁和A₂可选择地通过直接键合或通过键合到氮、氧或硫原子上形成环；D为烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烯基、杂环、(杂环)烷基或(杂环)烯基，且可选择地被取代；药物₂为药物₂-1或药物₂-2，A₄为烷基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基，并且药物₂-2的W为W-1、W-2、W-3、W-4或W-5