[发明专利]作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物

摘要

本发明提供了作为生长激素促分泌素受体的生长素释放肽类似物配体、具有改善的受体活性和生物利用度性质、式(I)的新三唑衍生物，其用于治疗或预防哺乳动物(优选的是人类)中的由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况。本发明还提供了GHS受体拮抗剂和激动剂，可将其用于调节这些受体并用于治疗上述病况，具体的是酒精障碍；药物滥用；生长迟缓、恶病质；能量平衡的短期、中期和/或长期调节；食物摄取的短期、中期和/或长期调节（刺激和/或抑制）；奖赏食物的摄取；脂肪生成；脂肪过多和/或肥胖症；体重增加和/或减少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肿瘤细胞增殖；炎症；炎性效应；胃术后肠梗阻；术后肠梗阻和/或胃切除术（生长素释放肽替代治疗）”。

主权项

1.式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物中由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况(I)其中：(A)R1和R2彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、–NR7R8、-NR11R12、–OH、–NO₂、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10；”；残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH₂、–烷基–CO–OH、–烷基–NH₂、–烷基–NH–C(NH)–NH₂、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、–NR7R8、–OH、–NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、-O-CF₃、–O–芳基、–O–芳基烷基”；R5选自“–C(S)烷基、–C(S)–环烷基、–C(S)–环烷基烷基、–C(S)–芳基、–C(S)–芳基烷基、–C(S)–杂芳基、–C(S)–杂芳基烷基、–C(S)–杂环基、–C(S)–杂环基烷基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、–C(O)NR9R10、-C(S)NR9R10”；其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、-CF₃、–NR7R8、–OH、–NO₂、-NH₂、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基和环烷基烷基”；R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”；R11为“氢原子”，R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”，或(B)R1彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、–NR7R8、–OH、–NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代：“芳基、杂芳基、–C(O)O-烷基、–C(O)O–环烷基、–C(O)O–环烷基烷基、–C(O)O–芳基、–C(O)O–芳基烷基、–C(O)O–杂芳基、–C(O)O–杂芳基烷基、–C(O)O–杂环基、–C(O)O–杂环基烷基、-C(O)NR9R10、-NR11R12“，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经–NR11R12取代；残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–烷基–O–芳基、–烷基–O–芳基烷基、–烷基–O–杂芳基、–烷基–O–杂芳基烷基、–烷基–O–杂环基、烷基–O–杂环基烷基、–烷基–CO–芳基、–烷基–CO–芳基烷基、–烷基–CO–杂芳基、–烷基–CO–杂芳基烷基、–烷基–CO–杂环基、–烷基–CO–杂环基烷基、–烷基–C(O)O–芳基、–烷基–C(O)O–芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂芳基、–烷基–C(O)O–杂芳基烷基、–烷基–C(O)O–杂环基、–烷基–C(O)O–杂环基烷基、–烷基–CO–NH₂、–烷基–CO–OH、–烷基–NH₂、–烷基–NH–C(NH)–NH₂、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基–S–烷基、烷基–S–H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、–NR7R8、–OH、–NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；R5选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、–CO–烷基、–CO–环烷基、–CO–环烷基烷基、–CO–芳基、–CO–芳基烷基、–CO–杂芳基、–CO–杂芳基烷基、–CO–杂环基、–CO–杂环基烷基、–CO–C*(R9R10)–NH₂、–CO–CH₂–C*(R9R10)–NH₂、–CO–C*(R9R10)–CH₂–NH₂、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地经至多3个独立选自下列的取代基取代：“卤素、–F、–Cl、–Br、–I、–N₃、–CN、–NR7R8、–OH、–NO₂、烷基、芳基、芳基烷基、–O–烷基、–O–芳基、–O–芳基烷基”；R6选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；R7和R8彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基”；R9和R10彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”；R11为“氢原子”；R12彼此独立地选自“-C(O)H、-C(O)-烷基；–C(O)–环烷基、–C(O)–环烷基烷基、–C(O)–芳基、–C(O)–芳基烷基、–C(O)–杂芳基、–C(O)–杂芳基烷基、–C(O)–杂环基、–C(O)–杂环基烷基”；在(A)和(B)中m为0、1或2；且*意指当为手性时的R或S构型碳原子。