[发明专利]用于肟键联的亲核性催化剂

摘要

本发明涉及用于使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的材料和方法，所述方法包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触。更具体地说，本发明涉及上述材料和方法，其中所述水溶性聚合物含有活性氨氧基且其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟或腙键联，且其中所述缀合在亲核性催化剂存在下进行。

主权项

1.一种使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的方法，其包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触；所述水溶性聚合物含有活性氨氧基且选自由以下组成的组：聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、支链PEG、PolyPEG(Warwick Effect Polymers；Coventry，UK)、聚唾液酸(polysialic acid，PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(hydroxyalkyl starch，HAS)、羟乙基淀粉(hydroxylethyl starch，HES)、碳水化合物、多糖、普鲁兰(pullulane)、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、淀粉、葡聚糖、羧甲基-葡聚糖、聚环氧烷(polyalkylene oxide，PAO)、聚烷二醇(polyalkylene glycol，PAG)、聚丙二醇(polypropylene glycol，PPG)、聚噁唑啉、聚丙烯酰基吗啉、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)、聚羧酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚噁唑啉、聚乙烯-共-马来酸酐、聚苯乙烯-共-马来酸酐、聚(1-羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)(PHF)、2-甲基丙烯酰氧基-2′-乙基三甲基磷酸铵(MPC)；和所述碳水化合物部分通过与包含选自由以下组成的组的氧化剂的缓冲液一起孵育而氧化：过碘酸钠(NaIO₄)、四乙酸铅(Pb(OAc)₄)和过钌酸钾(KRuO4)；其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟键联；且其中所述肟键联形成由选自由以下组成的组的亲核性催化剂催化：邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸、对氨基苯磺酸、邻氨基苯甲酰胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、邻茴香胺、间茴香胺和对茴香胺。