[发明专利]制备三唑并[4,5-D]嘧啶衍生物及其中间体的新方法

摘要

本文提供一种制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的新方法。本文特别提供一种新的、可商业化和工业上有利的制备高纯度替卡格雷或其可药用盐的方法。本文进一步提供一种制备取代环戊胺衍生物的新方法，其为三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物制备中的有用中间体。本文特别提供一种新的、可商业化和工业上有利的制备替卡格雷中间体，2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇的方法。

主权项

1.一种制备式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物或其可药用盐的方法：其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢和卤素原子，其中卤素原子为F、Cl、Br或I；和R⁶为C_1-6烷基；所述方法包括：a)使式II的取代苯基环丙胺化合物或其酸加成盐与式III化合物在第一碱存在下在第一溶剂中反应以得到式IV的氨基甲酸酯化合物或其酸加成盐：其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式I中所定义，其中‘X’为选自卤素原子、-OC(O)OR⁷和C_1-4烷氧基的离去基团，其中R⁷为C_1-4烷基；R为C_1-6烷基或苄基，其中苄基的苯基环任选被卤素、硝基、S(O)₂(C_1-4烷基)、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)(C_1-4烷基)、N(C_1-6烷基)₂、CF₃或OCF₃取代；其中R、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上所定义；b)使式IV的氨基甲酸酯化合物与式V的二氯嘧啶化合物在第二碱存在下在第二溶剂中反应以得到式VI的嘧啶化合物：其中R⁶为C_1-6烷基；其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义；c)使式VI化合物与式VII的环戊胺化合物或其酸加成盐在第三碱存在下在第三溶剂中反应以得到式VIII的二氨基嘧啶化合物：其中P₁和P₂为保护基团，或P₁和P₂一起与它们所连接的原子形成亚烷基环，其中亚烷基环为亚甲基或亚异丙基环；其中P₁、P₂、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义；d)使用还原剂使式VIII的二氨基嘧啶化合物在第四溶剂中还原以得到式IX的三氨基嘧啶化合物或其酸加成盐：其中P₁、P₂、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义；e)使式IX的三氨基嘧啶化合物与亚硝酸盐(酯)试剂在酸存在下在第五溶剂中反应以得到式X的三唑化合物：其中P₁、P₂、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义；和f)用合适的酸使式X的三唑化合物在第六溶剂中进行酸解或氢解以得到式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，并任选地使所得式I化合物转化成其可药用盐。