[发明专利]一锅法制备普拉格雷中间体的方法

摘要

本发明涉及一种一锅法制备普拉格雷中间体的方法，该方法以2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸、PCl3、NH(CH3OCH3)为原料，采用一锅法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，再与格氏试剂环丙基溴化镁直接作用，得到目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。本发明解决了现有技术中亚磷酰胺不稳定、难制备的问题，大大简化了反应，缩短了反应周期；同时，所采用的各原料及试剂均价廉易得，成本低，产物单，后处理工艺简单，收率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

主权项

一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：(1)2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑2‑(甲氧甲氧基)‑N‑甲基乙酰胺或2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺的合成：在氮气保护和溶剂环境下，2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与PCl3、NH(CH3OCH3)于0～25℃温度下反应8～9h，得到2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑2‑(甲氧甲氧基)‑N‑甲基乙酰胺或2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺；所述2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑2‑(甲氧甲氧基)‑N‑甲基乙酰胺或2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得；所述2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与所述PCl3、NH(CH3OCH3)的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5～6；(2)1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酮或1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮的合成：以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，所述2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑2‑(甲氧甲氧基)‑N‑甲基乙酰胺或所述2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应5～7h，得到1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酮或1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮；所述1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酮或1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑(甲氧甲氧基)乙酮或1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮；所述2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑2‑(甲氧甲氧基)‑N‑甲基乙酰胺或2‑(2‑氟苯基)‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺与所述环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶3。