[发明专利]11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的可作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、其药学上可接受的盐及其异构体，其中，X¹、X²、R¹、R²、R^6a、R^6b、A¹、A²、Cy¹、Cy²、Cy³、m和n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与糖尿病及代谢综合征等相关的疾病的药物中的应用。

主权项

1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，及其异构体，其中，X¹为C(O)、S(O)_w或C(＝NR⁵)，w为0、1或2，R⁵为氰基、羟基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基或C_3-8环烷氧基，所述的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷氧基可任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基和氨基；X²为O、S、N(R^4a)或C(R^4a)(R^4b)，R^4a和R^4b分别独立地为氢原子、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基或C_2-6炔基；R¹为氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰氧基、6-14元芳基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基，所述的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基和C_1-6烷氧基可任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、羧基、氨基、卤代C_1-6烷基、氧代、R³-、R³O-、(R³)₂N-、R³O(O)C-、R³C(O)O-、R³S(O)₂O-、R³S(O)₂-、R³C(O)N(R³)-、(R³)₂NC(O)-、(R³)₂NC(O)O-、(R³)₂NC(O)N(R³)-、R³OC(O)N(R³)-、(R³)₂NC(NCN)N(R³)-、(R³O)₂P(O)O-、(R³O)₂P(O)N(R³)-、R³OS(O)₂N(R³)-、(R³)₂NS(O)₂O-、(R³)₂NS(O)₂N(R³)-、R³S(O)₂N(R³)-、R³S(O)₂N(R³)C(O)-、R³S(O)₂N(R³)C(O)O-、R³S(O)₂N(R³)C(O)N(R³)-、R³OS(O)₂N(R³)C(O)-、R³OS(O)₂N(R³)C(O)O-、R³OS(O)₂N(R³)C(O)N(R³)-、(R³)₂NS(O)₂N(R³)C(O)-、(R³)₂NS(O)₂N(R³)C(O)O-、(R³)₂NS(O)₂N(R³)C(O)N(R³)-、R³C(O)N(R³)S(O)₂-、R³C(O)N(R³)S(O)₂O-、R³C(O)N(R³)S(O)₂N(R³)-、R³OC(O)N(R³)S(O)₂-、R³OC(O)N(R³)S(O)₂O-、R³OC(O)N(R³)S(O)₂N(R³)-、(R³)₂NC(O)N(R³)S(O)₂-、(R³)₂NC(O)N(R³)S(O)₂O-、(R³)₂NC(O)N(R³)S(O)₂N(R³)-、6-14元芳基、5-14元杂芳基或3-14元杂环基；R²为不存在、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或氧代；R³为氢、C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6烷氧基C_1-6烷基；A¹为键、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6烷基羰基；A²为键、O、S(O)_w、N(R³)、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，w为0、1或2，所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基可任选被1-4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、三氟甲基或氧代；Cy¹为6-14元芳基、5-14元杂芳基、C_3-8环烷基或3-14元杂环基，所述6-14元芳基、5-14元杂芳基、C_3-8环烷基和3-14元杂环基可任选被1-4个独立地选自R’的取代基取代；Cy²为氢、6-14元芳基、5-14元杂芳基、C_3-8环烷基或3-14元杂环基，所述6-14元芳基、5-14元杂芳基、C_3-8环烷基和3-14元杂环基可任选被1-4个独立地选自R’的取代基取代；R’为卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、氧代、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_3-6环烷基、卤代C_3-6环烷基、C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、卤代C_2-6烯基、羟基C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基氧C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-6环烷硫基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基羰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、C_1-6烷基磺酰胺基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基；Cy³为6-14元部分饱和芳基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基、3-14元杂环基，所述的6-14元部分饱和芳基、C_3-8环烷基、C_5-8环烯基和3-14元杂环基可任选被1-4个独立地选自R⁸的取代基取代，R⁸为氢、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_3-6环烷基、卤代C_3-6环烷基、C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、卤代C_2-6烯基、羟基C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基氧C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-6环烷硫基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基羰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基；R^6a和R^6b分别代表氢原子、卤素原子、羟基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氧代、6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元的杂环基、R^7aO-、R^7aOC(O)-、R^7bC(O)-、R^7bC(O)NH-、R^7cS(O)-、R^7cS(O)₂-、R^7cS(O)₂NH-、R^7d(OR^7a)CH-、R^7dS-、(R^7eR^7f)N-、(R^7eR^7f)NC(O)-、6-14元芳基-O-、6-14元芳基-OCH₂-、6-14元芳基-S(O)₂NH-、6-14元芳基-S(O)₂-，或R^6a和R^6b相互连接，与它们所连接的Cy³上的原子一起形成3-14元环状基团，此环状基团与Cy³以并环、螺环、桥环形式稠合，所述的3-14元环状基团含有0-4个选自C(O)、N、O、S、SO和/或SO₂原子，且可进一步被1-4个独立地选自R⁹的取代基取代，R⁹为氢、卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_3-6环烷基、卤代C_3-6环烷基、C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_4-8环烷基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、卤代C_2-6烯基、羟基C_2-6烯基、C_5-8环烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基氧C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-6环烷硫基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基羰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、C_1-6烷基酰胺基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、C_1-6烷基磺酰胺基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基；R^7a，R^7b，R^7c，R^7d，R^7e，R^7f分别为氢原子、C_1-6烷基、C_3-8环烷基，或R^7e和R^7f与它们所连接的N一起形成含有1-4个选自C(O)、N、O、S、SO和/或SO₂的3-14元杂环基；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4。