[发明专利]含有锌结合基的吡啶并萘啶类HDAC和mTOR抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的作为HDAC和mTOR抑制剂的吡啶并萘啶类衍生物，其药学上可接受的盐，及其异构体：其中A、X、Y、W、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与HDAC和MTOR活性相关的疾病的药物中的应用。

主权项

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中X为O或S；R¹为氢，或未被取代或被1-3个R⁹取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；A为不存在，或未被取代或被1-3个R⁹’取代的3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；R²、R³分别独立的为氢，卤素，氰基，氨基，羟基，磺酰基，-SO₂C_1-6烷基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R⁴为氢，氰基，氨基，磺酰基，-SO₂C_1-6烷基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R⁵、R⁶分别独立的为氢，羟基，卤素，氨基，或未被取代或被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R⁹和R⁹’分别独立的为(1)羟基，卤素，氰基，-(CH₂)_nNR^aR^b，-(CH₂)_nC(O)R^c，-(CH₂)_nS(O)_mR^c，-(CH₂)_nS(O)_mNR^aR^b，-(CH₂)_nNR^aS(O)_mR^c，-(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR^aR^b，-(CH₂)_nOC(O)R^c，-(CH₂)_nNR^aC(O)R^c，或-(CH₂)_nNR^aC(O)NR^aR^b，R^c为未被取代或被1-3个选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，(2)未被取代或被1-3个选自氰基、卤素、羟基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基，(3)未被取代或被1-3个选自氰基、三氟甲基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、-(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nC(O)R^c’、-(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nNR^aR^b、-(CH₂)_nS(O)_mR^c’、-(CH₂)_nS(O)_mNR^aR^b、-(CH₂)_nNR^aS(O)_mR^c’  、-(CH₂)_nOC(O)R^c’、-(CH₂)_nNR^aC(O)R^c’、-(CH₂)_nNR^aC(O)NR^aR^b取代的3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；R^a和R^b分别独立的为氢，或未被取代或被1-3个选自羟基、卤素、氰基取代的C_1-6烷基；R^c’为未被取代或被1-3个选自羟基、卤素、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-8元饱和单环烷基、3-8元单杂环基；m为0、1或2；n为0～4；Y为不存在，-O-，-S-，-SO-，-SO₂-，-NH-，-CONH-或-SO₂NH-；W为未被取代或被R^d取代的(1)C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8炔基，(2)6-14元芳基、3-14元杂环基、3-8元环烷基，(3)6-14元芳基C_1-8亚烷基、6-14元芳基C_2-8亚烯基、6-14元芳基C_2-8炔基，(4)3-14元杂环基C_1-8亚烷基、3-14元杂环基C_2-8亚烯基、3-14元杂环基C_2-8炔基，(5)3-8元环烷基C_1-8亚烷基、3-8元环烷基C_2-8亚烯基、3-8元环烷基C_2-8炔基，(6)C_1-8亚烷基6-14元芳基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基，(7)C_2-8亚烯基6-14元芳基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基，(8)C_2-8炔基6-14元芳基、C_2-8炔基3-14元杂环基、C_2-8炔基3-8元环烷基，(9)C_1-8亚烷基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基6-14元芳基C_2-8炔基，(10)C_2-8亚烯基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基6-14元芳基C_2-8炔基，(11)C_2-8炔基6-14元芳基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基6-14元芳基C_2-8炔基，(12)C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-14元杂环基C_2-8炔基，(13)C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-14元杂环基C_2-8炔基，(14)C_2-8炔基3-14元杂环基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-14元杂环基C_2-8炔基，(15)C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_1-8亚烷基3-8元环烷基C_2-8炔基，(16)C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8亚烯基3-8元环烷基C_2-8炔基，(17)C_2-8炔基3-8元环烷基C_1-8亚烷基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8亚烯基、C_2-8炔基3-8元环烷基C_2-8炔基，(18)3-14元杂环基-6-14元芳基C_1-8亚烷基，6-14元芳基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基，3-14元杂环基-3-14元杂环基C_1-8亚烷基，且所述C_1-8亚烷基、C_2-8亚烯基、C_2-8炔基中的碳原子可以被O、S、S(O)、SO₂、NR^e或CO所取代；R^d为氢原子，卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；R^e为氢原子，未被取代或至少被1个Q取代的C_1-6烷基，3-8元环烷基或3-8元杂环基；Q为卤素，羧基，羟基，氨基，氰基，硝基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基胺基甲酰基，二(C_1-6烷基)胺基甲酰基，氨基磺酰基，C_1-6烷基胺基磺酰基，二(C_1-6烷基)胺基磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基酰胺基，胍基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-14元芳基；R⁷和R⁸分别为氢原子，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基。