[发明专利]一种固相合成替莫瑞林的方法

摘要

本发明提供了一种固相合成替莫瑞林的方法，主要解决现有合成方法存在的反应时间长、原料贵的技术问题。本发明以RinkAmideAM树脂或RinkAmide MBHA树脂为起始原料，依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸和反式己烯酸，合成得到侧链全保护的替莫瑞林的树脂，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得替莫瑞林粗肽，并经C18或C4柱进行分离纯化，再经冷冻干燥得到产品。本发明的方法具有工艺稳定，原辅材料来源方便，反应操作简单，后处理容易，收率高，成本低，生产气味小等特点。

主权项

一种固相合成替莫瑞林的方法，其特征在于，包括如下步骤：以林克氨甲基树脂或林克4‑甲苯氢胺树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有芴甲氧羰基保护基团的氨基酸和反式己烯酸，合成得到侧链全保护的替莫瑞林的树脂，其间依次脱去芴甲氧羰基保护基团，用卡特缩合剂/1－羟基苯骈三唑、苯并三唑‑1‑四甲基六氟磷酸酯∕1－羟基苯骈三唑、苯并三氮唑‑N,N,N’,N’四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、N,N'‑二异丙基碳二亚胺/1－羟基苯骈三唑、O‑(7‑偶氮苯并三氮唑‑1‑氧)‑N，N，N'，N'‑四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、(苯并三唑‑1‑氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑、6‑氯苯并三氮唑‑1,1,3,3‑四甲基脲六氟磷酸酯/1－羟基苯骈三唑、（3H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑b]吡啶‑3氧基）三‑1‑吡咯烷基鏻六氟磷酸盐/1－羟基苯骈三唑、O‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸盐/1－羟基苯骈三唑、卡特缩合剂/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、苯并三唑‑1‑四甲基六氟磷酸酯∕1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、苯并三氮唑‑N,N,N’,N’四甲基脲六氟磷酸酯/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、N,N'‑二异丙基碳二亚胺/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、O‑(7‑偶氮苯并三氮唑‑1‑氧)‑N，N，N'，N'‑四甲基脲六氟磷酸酯/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、(苯并三唑‑1‑氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、6‑氯苯并三氮唑‑1,1,3,3‑四甲基脲六氟磷酸酯/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、（3H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑b]吡啶‑3氧基）三‑1‑吡咯烷基鏻六氟磷酸盐/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑或O‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸盐/1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑中的任何一种混合物为缩合剂，进行偶联反应，得保护的替莫瑞林的树脂后，同步进行脱侧链保护基团及切肽，获得替莫瑞林粗肽，用C18或C4柱进行分离纯化，经冷冻干燥得到产品。