[发明专利]穿心莲内酯类似物及其治疗的应用

摘要

本发明公开一种新的穿心莲内酯衍生物和类似物及其制备方法和用于治疗，预防和缓解人类病毒和肿瘤疾病。本发明还涉及该类化合物的药物组成和作为抗病毒和抗癌疾病药物及应用。经化学合成与制备，获得半合成多系列穿心莲内酯类似物。

主权项

1.本发明的目的是提供了一种新的穿心莲内酯类似物，作为抗病毒和抗癌药物的使用，含有这些化合物的药物组合物和制备方法，其结构通式为结构式I或立体异构体，前药，药学上可接受的盐，复盐或溶剂化物，其中：虚线为不存在或选至下列之一：-C-C-、-C＝C-、-C-杂键、x¹ and X²为不存在或独立的选至，但不局限于：氢、卤素、-C-、-S-、-O-、-NH-、-NR-、-NRR、-NHC(O)-、-NRC(O)-、-NHSO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NR-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(O)R-、-CO₂-、-C(O)H、-C(O)NH₂-、-CO₂H、-C(NH)NH-、-C(NH)NR-、-C(S)-、-C(S)NH-、-C(S)NR-、-C(S)R-、-C(NH)NH-、-C(NH)NR-、＝CH-、＝CH2、＝CH-O-、＝CH-S-、＝CH-Se-、＝CH-NR-、＝CH-NH-、＝CH-PR-，其中R是选至，但不局限于：-C_1-6烷基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、COC_1-6烷基、苯、-CH₂苯、杂烷基和杂芳基；Y为不存在或独立的选至，但不局限于：-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CHF-、和-CF₂-，其中每个CH₂和CHF为无取代或含有1或2个取代基，其取代基选至于R^a；Z为不存在或独立的选至，但不局限于：氢、卤素、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-10环烷基、-C_3-10环烯基、芳基、-C_3-10杂环、-C_3-10杂芳环、-CN、-CF₃、-OH、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、胍、脒、-S-C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-NHSO₂C_1-6烷基、-NHC(O)C_1-6烷基、-SO₂NHC_1-6基、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6烷基、-C(O)NHC_1-6烷基、P(O)(OH)2、P(O)(OR)2、-(CH₂)_mP(O)(OH)₂、-(CH₂)_mP(O)(OC_1-6烷基)₂、-(CH₂)_mP(O)(NR^bC(R^c))₂、C_3-4氨基酸和C_3-10(OH)_0-10羟基；每个R¹、R²和R³为不存在或独立的选至，但不局限于::氢、卤素、-C_1-10烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-(CH₂)_pC_3-10氰烷基、-(CH₂)_pC_3-7环烷芳基、-(CH₂)_pC_3-7环烷基、杂芳基、-(CH₂)_pC_4-10环烯、-(CH₂)_pC_4-7环烯芳基、-(CH₂)_pC_4-7环烯杂芳基、-(CH₂)_p杂芳基、-C_2-6烯烷基、-C_2-6烯芳基、-C_2-6烯杂芳基、-C_2-6烯基-C_3-7环烷基、-C_2-6炔烷基、-C_2-6炔芳基、-C_2-6炔杂芳基、-C_2-6炔基-C_3-7环烷基、-C_2-6炔-C_3-7环烯、-C_2-6炔-C_2-7环杂烷基、-C_2-6炔-C_2-7环杂烯、-C(O)(CH₂)_0-3苯基、-(CH₂)_PC(O)苯基、-C(NH)(CH₂)_0-3苯基、-(CH₂)_mP(O)(NR^bC(R^c))₂、C_3-8氨基酸基、C_3-10(OH)_0-10多羟基、芳基、双苯基、-C_3-10杂环基、-C_3-10杂芳基、-CN、-CF₃、-OH、-OC_1-6烷基、-NH₂、-NHC_1-6烷基、-N(C_1-6烷基)₂、-NHC(O)C_1-6烷基、胍、脒-SC_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂NHC_1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC_1-6基、-C(O)NHC_1-6烷基、P(O)(OH)2、P(O)(OR)2、-(CH₂)_mP(O)(OH)₂、-(CH₂)_mP(O)(OC_1-6烷基)₂、-(CH₂)_mP(O)(NR^bC(R^c))₂、C_3-8氨基酸基和C_3-10(OH)_0-10多羟基；其中每个CH₂为无取代或含有1或2个取代基，其取代基选至于：氢、-CF₃、-OH、-NH₂、-C_1-6烷基、-OC_1-5烷基、-NHC_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂，每个烷基、烯和炔为无取代或含有1或2个取代基，其取代基选至于：氢、CF₃、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、-NHC_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂，并且每个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基为无取代或含有1，2，3或4个独立取代基，其取代基选至于R^a；A环选择：C_3-14烷基环基、C_3-14芳环基、C_3-14杂环基和C_3-14杂环基；所述C_3-14烷基环基、C_3-14芳环基、C_3-14杂环基和C_3-14杂环基是选至，但不局限于：吖啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮丙啶基、氮杂环丁二烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并噻唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并-1H-四唑基、苯并-2H-四唑基、苯并-3H-四唑基、苯并-4H-四唑基、苯并-5H-四唑基、苯并噻吩基、苯并呋吖基、苯并二氮杂基、咔唑基、咔啉基、噌嗪基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并哌喃基、香豆素基、 十氢喹啉基、4H-咔唑基、1，4-二氧己环基、2，6-二氢-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢硫代吡喃基、呋吖基、六氢氮杂庚烷基、咪唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异吲哚基异喹啉基烷基咪唑基、咪唑啉基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、1，2-异恶唑基、1，3-异恶唑基、异恶唑基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异噻唑基、异恶唑啉、异喹啉基、亚甲二氧苯基、亚甲二氧苯基、吗啉基、萘啶基、环氧丙烷基、恶二唑基、恶唑基、唑啉基、八氢异喹啉基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、唑烷基、四氢呋喃基、环氧乙基、环氧乙烷基、氧丙环基、氧杂环丁烷基、环氧己烷基、氧杂环庚烷基、唑啉基、吡唑基、2(1H)嘧啶酮基、哌啶基、环硫乙烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪、吩恶噻基、吩恶嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌啶基、2H-吡咯基、吡啶-2-酮基、哌嗪基、哌啶基、4-哌嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、哒嗪基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑基、唑啉基、吡唑基、吡咯基、吡喃基、吡嗪基、吡咯烷基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、奎宁环基、喹啉2(1H)酮基、喹啉基、噻二唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻噻二唑基、1，2，4-噻二嗪基、1，2，5-噻二嗪基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二嗪基、硫代吗啉基、噻吩基、硫代吗啉基、硫杂丙烯基、硫杂环基、噻丁环基、四氢噻吩基、噻吩基、硫化环戊烷基、塞喃基、塞庚环基、硫杂卓基、噻唑基、苯并噻吩基、2，4，6-三羟基嘌呤基，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基和占吨基；其中A环，包括上述表示杂芳基，以及二氢和四氢类似物，是未取代的或任选取代的1，2或3个相同或不同的取代基，每个取代基选至于，但不仅限于：氢、-OH、-OR、-SH-、-SR-、-O-、-NO₂、-NH₂、-NH-、-NR-、-NRR、-CF₃、-CN、-C(O)-、-NHC(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-NHSO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NR-、-C(O)R-、-CO₂-、-C(NH)NH-和-C(NH)NR-，其中R选至于：-C_1-6烷基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、COC_1-6烷基、苯基、-CH₂苯基、杂烷基和杂芳基、氧基、-(CH₂)_0-3OH、-CN、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、-C_1-6烷基、-OC_1-6烷基、卤素、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、苯基、CH₂苯基、杂芳基和-CH₂杂芳基；R^a，R^band R^c为相同或不同选至，但不局限于：氢、卤素、-C-、-S-、-O-、-NH-、-NR-、-NRR、-NHC(O)-、-NRC(O)-、-NHSO₂-、-NRSO₂-、-SO₂NH-、-SO₂NR-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(O)R-、-CO₂-、-C(O)H、-C(O)NH₂-、-CO₂H、-C(NH)NH-、-C(NH)NR-、-C(S)-、-C(S)NH-、-C(S)NR-、-C(S)R-、-C(NH)NH-和-C(NH)NR-，其中R为选至，但不局限于：-C_1-6烷基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、COC_1-6烷基、苯基、-CH₂苯基、杂烷基和杂芳基；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3。