[发明专利]一种利伐沙班的合成方法

摘要

一种利伐沙班的合成方法，具体是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮制备利伐沙班。本发明之利伐沙班的合成方法，合成操作简单，无毒，利伐沙班产率高，成本低，适于工业生产。

主权项

1. 一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在室温至60℃的温度下，使用取代苯甲醛、(S)-(+)-表氯醇和NH₃，在醇或醇与水的混合溶剂中反应，使用甲苯与正庚烷重结晶，得化合物Ⅰ；化合物Ⅰ的结构式为：其中X为Cl、Br、H、-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂中的任意一种；（2）在0℃至室温下，将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与氯甲酸酯以物质的量比为1:1-1.5混合，加入相当于1.2-3.0当量4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的无机碱作缚酸剂，以与水不互溶的有机溶剂或其与水的混合溶剂作为反应溶剂，反应1-6 h，分离得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ的结构式为：其中R为苄基或C_1-8烷基；（3）在室温至60℃的温度下，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ以物质的量比为1~1.5:1混合，加入有机溶剂和相当于2－3当量化合物Ⅱ的有机碱，混合反应6-30h；接着在冰水浴至室温条件下，加入1-4碳脂肪醇和强酸水溶液，使pH=1-2，水解1-6小时，直接过滤，得化合物Ⅲ；1-4碳脂肪醇的最少加入量为能将杂质完全溶解的量；化合物Ⅲ的结构式为：（4）将5-氯噻吩-2-羧酸悬浮和亚硫酰氯反应，得化合物Ⅳ 5-氯噻吩-2-甲酰氯；将化合物Ⅳ与步骤（3）所得化合物Ⅲ在0℃至室温下反应1-10h，得利伐沙班；化合物Ⅳ的结构式为：。