[发明专利]一种伊潘立酮的制备方法

摘要

本发明涉及一种伊潘立酮的制备方法，该方法以4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，以过量的三乙胺为碱，溶解在价廉溶剂95%乙醇中，得到中间体2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟；用无水乙醇溶解氢氧化钾粉末，与上述的中间体反应，然后纯化、成盐得到第二个中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；再以3-甲氧基-4-羟基苯乙酮和1-溴-3-氯丙烷为原料制备、重结晶第三个中间体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮；第二个中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与第三个中间体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮，在碳酸钾作用下，以水和丙酮的混合溶液反应得到伊潘立酮粗品；伊潘立酮粗品经乙醇精制为精品。

主权项

一种制备伊潘立酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：以4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐和盐酸羟胺为原料，用三乙胺做碱，溶解于95%乙醇中，在75~90℃的温度条件下反应，得到化合物2,4‑二氟苯基‑4‑哌啶基甲酮肟，其中盐酸羟胺与4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐的摩尔比为3.5：1~4.5：1，三乙胺与4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶盐酸盐的摩尔比为2.05:1~3.0：1；第二步：将1.5~3.5倍摩尔量的浓氢氧化钾水溶液溶于醇类溶剂中，加入第一步中所得的2,4‑二氟苯基‑4‑哌啶基甲酮肟，在35~50℃温度下反应1~3小时，然后抽滤，用醇类溶剂洗涤滤饼，合并滤液，蒸除溶剂，得到的残余物加入水后用二氯甲烷或乙酸乙酯提取2~4次，合并有机层，蒸除溶剂，得到的残渣用5~15倍体积量的甲醇溶解，在5~20℃下加入饱和氯化氢甲醇溶液，使得pH小于3，得到白色固体6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐；第三步：向3‑甲氧基‑4‑羟基苯乙酮的丙酮溶液中，加入碳酸钾，加热回流0.5~1小时，再加入溶于丙酮中的1‑溴‑3‑氯丙烷，继续回流25~30小时，然后浓缩得到油状物，将其用非醇类低极性溶剂重结晶，在0~15℃下析晶，得到白色固体4‑（3‑氯丙基氧基）‑3‑甲氧基苯乙酮；第四步：将6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐、1~1.5摩尔量的4‑（3‑氯丙基氧基）‑3‑甲氧基苯乙酮、3~4摩尔量的碳酸钾、水和丙酮一起搅拌加热至70‑90℃，反应3.5~5.5小时，然后冷却，过滤，得到的滤饼固体为伊潘立酮粗品，第五步：用0.1~0.2摩尔量的活性炭脱色，5~10摩尔量的醇类溶剂重结晶精制，析晶温度为0~20℃，得到白色固体伊潘立酮精品。