[发明专利](4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法有效
申请号: | 201210363373.6 | 申请日: | 2012-09-26 |
公开(公告)号: | CN102898397A | 公开(公告)日: | 2013-01-30 |
发明(设计)人: | 桂媛;徐志红;张思伟;高云虎 | 申请(专利权)人: | 江苏华益科技有限公司 |
主分类号: | C07D265/34 | 分类号: | C07D265/34;C07C271/24 |
代理公司: | 南京知识律师事务所 32207 | 代理人: | 汪旭东 |
地址: | 215522 江苏省苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | 本发明属于有机合成领域,具体涉及(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它们的盐酸盐的合成方法。本发明首次明确地描述了合成手性的(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的方法;并且用了一种温和的方法来进行最后一步的脱甲基反应,并且提高了脱甲基的合成收率;且该方法得到的产品的单一手性异构体的含量几乎达到100%。 | ||
搜索关键词: | ar 10 br 噁嗪 物质 及其 盐酸 合成 方法 | ||
【主权项】:
1.(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的制备方法,包括以下步骤:1)N2或氩气保护下,将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应1~10h;冷却到0~10℃,开始滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液,1.5~5h加完,随后反应3~20h,得到化合物1,其中7-甲氧基-1-萘满酮:亚硝酸异戊酯:叔丁醇钾=1:1~1.5:2~4(摩尔比);2)N2或氩气保护下将步骤1)所得化合物1加入到醚类溶剂中溶解,加入Boc2O酸酐,催化剂,0-40℃下通入氢气反应4~24h,得到化合物2,其中化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.01~1,化合物1与Boc2O的摩尔比为1:2~5;3)将步骤2)所得化合物2溶于醇类化合物中,冷却至0-10℃,开始投入硼氢化钠固体,加毕升至室温反应1~6h,得到化合物3,其中化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1:1~25;4)将步骤3)所得化合物3和手性拆分剂缩合的得到化合物4,经柱分离得到单一构型的手性固体化合物5,其中化合物3与手性拆分剂的摩尔比为1:2~3;5)将步骤4)所得化合物5溶于醇类溶剂中,加入碱升温至回流反应0.5h~6h,旋去醇类后加入水,用溶解性较好的非质子溶剂萃取,旋干,结晶处理得化合物6,化合物5和碱的摩尔比为1:1~20;6)N2或者氩气保护下,干燥非质子溶剂中加入步骤5)所得化合物6,加入三氟乙酸于1-35℃下反应1-20h,反应完毕加入碱调节pH,用非质子溶剂萃取,有机相干干燥旋干,用结晶处理得到手性的纯品化合物7,其中化合物6和三氟乙酸的摩尔比为1:1~50;7)将步骤6)所得化合物7溶于干燥的非质子溶剂中,加入碱的水溶液,冷却至0-10℃开始滴加卤代乙酰卤化合物的非质子溶剂溶液,加毕升至室温反应2h~8h后,倒入冷水中,用非质子溶剂萃取,旋干得到化合物8,化合物7和卤代乙酰卤的摩尔比为1:1~7,所述的卤代乙酰卤中的卤元素选自Cl、Br或I;8)N2或者氩气保护下,干燥非质子溶剂中,加入60%或80%的氢化钠(质量体积百分比),冰水冷却,将步骤7)所得化合物8溶于非质子溶剂,开始滴入,滴加时内温控制在0~10℃,加毕30-40℃反应0.5~12h,后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中,用非质子溶剂萃取,有机相合并,用饱和食盐水洗涤,干燥,旋干得到化合物9,所述化合物8与氢化钠的摩尔比为1:2~10;9)氮气或者氩气保护下,干燥的醚类溶剂冷却至0-10℃,加入氢化铝锂,向体系中滴加入步骤8)所得化合物9的醚类溶液,加毕升温至回流反应2~24h,冷却淬灭反应,过滤滤饼用非质子溶剂洗涤,有机相合并用水或者饱和氯化钠洗涤,干燥剂干燥,旋干后得到化合物10,所述化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1:1~10;
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