[发明专利]吡咯赖氨酸的手性合成方法

摘要

本发明公开了一种全新的第二十二种天然氨基酸—吡咯赖氨酸的手性合成方法，其特点是以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐。本发明提供的合成路线中最大的优点是使用环境友好的有机小分子催化剂即(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷催化的不对称Michael加成反应和化合物酸催化下构筑亚胺键为关键步骤。本发明与现有技术相比具有简短高效、反应条件温和和环境友好、产物的对映选择性高和总收率高等优点。合成的手性吡咯赖氨酸有利于研究手性结构在生物学中的作用。

主权项

1.一种吡咯赖氨酸的手性合成方法，以巴豆醛和硝基乙酸乙酯为起始反应物，经过Michael加成、氢化、吡咯环前体的构筑、关环、水解反应后得到吡咯赖氨酸的稳定存在形式—吡咯赖氨酸锂盐，具体步骤如下：步骤一、一锅法合成(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-硝基戊酸乙酯，结构式如（Ⅰ）： a. 在-10-20 ℃下，将巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷和苯甲酸在甲苯中反应30-100 h，b. 加入甲醇、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸，在0-50 ℃下反应30-100 h，提纯，即得化合物（Ⅰ），（Ⅰ）其中，所述巴豆醛、硝基乙酸乙酯、(2S)-2-[双[3,5-双(三氟甲基)苯基][(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷、苯甲酸、原甲酸三甲酯和一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:1-1.5:0.01-0.2:0.01-0.2:1-6:0.01-0.2，所述甲苯与巴豆醛的摩尔比为1:0.02-3.6，所述甲醇与巴豆醛的摩尔比为1:0.01-0.16；步骤二、氢化还原硝基得(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-胺基戊酸乙酯，结构式如（Ⅱ）：将步骤一所得化合物（Ⅰ）和雷尼镍在甲醇中进行加氢还原反应，提纯，即得化合物（Ⅱ）， （Ⅱ）其中，所述化合物（Ⅰ）和雷尼镍的质量比为0.1-2:1，反应时间为1-10 h，反应温度为0-l00 ℃，反应压力为1-100 atm氢气压力；步骤三、一锅法合成吡咯环前体化合物 (2S)-6-[(3R)-3-甲基-5,5-二甲氧基-2-叔丁氧羰基胺基戊酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅲ）：a. 将步骤二中所得化合物（Ⅱ）、Boc₂O和NaHCO₃在THF/H₂O溶液中反应，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃，b. 然后加入NaOH溶液，0-50 ℃下反应0.5-10 h，水相用乙酸乙酯淋洗，酸化水相，乙酸乙酯萃取，干燥后蒸除溶剂，c. 向步骤b所得残留物中加入二氯甲烷，(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt和DIPEA，0-50 ℃的温度下反应1-30 h，提纯，即得化合物（Ⅲ），（Ⅲ）其中，所述化合物（Ⅱ）与Boc₂O、NaHCO₃ 、NaOH 、(S)-6-胺基-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯、EDCI、HOBt、DIPEA和二氯甲烷的摩尔比为1:0.5-3:1-6:0.7-7.1:0.5-2:0.5-2:0.5-2:0.5-4:22-176；步骤四、关环反应得(2S)-6-[(2R，3R)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-三氟乙酰胺基-己酸甲酯，结构式如（Ⅳ）：将步骤三中所得化合物（Ⅲ）、化合物酸在甲醇溶液中反应后除去溶剂，加入饱和NaHCO₃淬灭反应，提纯，得到化合物（Ⅳ），（Ⅳ）其中，所述化合物（Ⅲ）与化合物酸的摩尔比为1:0.5-20，反应时间为0.1-10 h，反应温度为0-120 ℃；步骤五、水解得(2S)-6-[(2R, 3R)-3-甲基-3, 4-二氢-2H-吡咯-2-酰胺基]-2-胺基-己酸锂，即吡咯赖氨酸锂盐，结构式如（Ⅴ）：将步骤四中所得化合物（Ⅳ）和一水合氢氧化锂在THF/MeOH/H₂O溶液中反应，提纯，得到化合物（Ⅴ），（V）其中，所述化合物（Ⅳ）与一水合氢氧化锂的摩尔比为1:0.5-10，反应时间为1-30 h，反应温度为0-50 ℃。