[发明专利]一种氨曲南的合成方法

摘要

本发明提供了一种氨曲南的合成方法，具体为：以(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸(III)为起始原料，依次在BTC/TPPO体系、HCl气体作用下，制得2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐(IV)；然后与氨曲南母核(II)缩合直接得到氨曲南(I)。与传统工艺相比，新工艺具备以下特点：（1）采用酰氯法从源头上避免了传统工艺中强酸对β-内酰胺环的破坏；（2）从源头上消除了产品中2-巯基苯并噻唑(M)的残留；（3）所用的反应试剂三苯基氧膦（TPPO）可回收套用，环境友好；（4）得到的氨曲南产品收率较高，纯度在99%以上，因而具有重要的工业化应用前景。

主权项

1.一种如式（I）所示的氨曲南的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：（1）如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸在有机溶剂A中，于-30~30℃下滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完毕后-30~30℃下反应1~10h；然后往反应体系中通入HCl气体至饱和，-30~30℃下保温搅拌0.5~2h后，往反应体系加入低极性溶剂B，搅拌后析出晶体，抽滤得到滤饼A和滤液A，滤饼A干燥得到如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐； 所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和双（三氯甲基）碳酸酯在有机溶剂D中反应制得的溶液；所述有机溶剂D与有机溶剂A是相同的溶剂；所述如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸、二氯三苯基膦的物质的量比为1.0 : 1.0~1.5 ；所述二氯三苯基膦的物质的量以三苯基氧膦的物质的量来计量；（2）如式（II）所示的氨曲南母核与有机溶剂C、水混合，加入碱性物质使反应液变澄清，-25~25℃下加入步骤（1）所得的如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐，-25~25℃下保温搅拌反应0.5~5h；反应结束后反应液经分离纯化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐与碱性物质的物质的量比为1.0 : 1.0~2.0 : 3.0~6.0。