[发明专利]一种盐酸甲氧明的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，以DL-α-丙氨酸为原料，以甲醇为溶剂，在三乙胺的作用下，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；再将其与对苯二甲醚反应，以二氯甲烷为溶剂，草酰氯为酰化剂，得到2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮，再在盐酸的作用下，以乙醇为溶剂，脱保护基得到2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮盐酸盐，最后在硼氢化钾的作用下，还原得到盐酸甲氧明粗品，采用乙醇为精制溶剂，得到纯度99.9%，单杂小于0.05%，总杂小于0.1%的盐酸甲氧明精品。本发明的制备方法原料价廉易得，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。

主权项

一种盐酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步骤如下：（1）向反应瓶中加入DL‑α‑丙氨酸50~1000g，无水甲醇100~2000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺80~1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80~1600g，三氟乙酸乙酯20min内加完，搅拌反应8‑10h，HPLC监控反应，反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至1~2，加入乙酸乙酯50~1000ml萃取2‑3次；合并有机相，用纯化水水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入50~1000ml二氯甲烷洗涤，得到N‑三氟乙酰基‑DL‑α‑丙氨酸；（2）向反应瓶中加入N‑三氟乙酰基‑DL‑α‑丙氨酸50~1000g，二氯甲烷200~3000ml，搅拌并降温至10℃‑15℃；滴加草酰氯30~800g，控温10℃‑15℃；1‑1.5h滴毕，反应1‑1.5h；升至室温，反应3‑4h，将对苯二甲醚30~800g溶解于30~800ml二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应7‑8h，TLC检测反应进程，TLC展开剂比例为二氯甲烷：乙酸乙酯=1‑2:5‑8，对苯二甲醚点消失，即为反应完毕；反应完毕后，将反应液倒入冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2‑三氟乙酰基‑1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑1‑丙酮；（3）于反应瓶中加入2‑三氟乙酰基‑1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑1‑丙酮50~1500g，浓盐酸18~800g，乙醇50~2500ml，加热至回流，回流反应4‑5h，反应完毕，反应液65℃‑70℃减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷40~1000ml，二氯甲烷40~1000ml，洗涤2‑3h，过滤烘干得2‑氨基‑1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑1‑丙酮盐酸盐；（4）于反应瓶中加入2‑氨基‑1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑1‑丙酮盐酸盐50~1000g，纯化水50~2000ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠10~200g，甲醇100~2000ml，加入无水氯化钙2~50g，控温至5℃‑10℃，加完搅拌至溶解，1‑1.5h内分批加入硼氢化钾10~200g，控温5℃‑10℃；加完5℃‑10℃反应1.5‑2h，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1‑2，搅拌1‑1.5hh，过滤，合并滤液，继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水，10%（g/ml）氢氧化钠调节pH值至8~9，再加入二氯甲烷20~2000ml，继续调节pH至9‑10，出现固体不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二钠20~400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷50~1000ml萃取2‑3次，合并有机相，纯化水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃‑35℃减压浓缩，得油状液体；加入丙酮100~2000ml，搅拌下滴加浓盐酸至pH为1‑2，析出白色固体，抽滤烘干得到盐酸甲氧明粗品；（5）将盐酸甲氧明粗品50~1000g加入乙醇250~6000ml中，加热回流使之溶解澄清，趁热过滤，室温结晶，过滤，干燥得到盐酸甲氧明精品。