[发明专利]高纯度5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的制备方法。所述方法包括步骤（A）将如结构式B所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷衍生物和能够脱除羟基保护基的试剂混合，在5‑40℃反应，得到反应体系A；（B）使反应体系A溶解于有机溶剂中，在0‑15℃结晶得到如结构式A所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷；所述脱除羟基保护基的试剂选自氨水及甲醇胺溶液、氢氧化钠及氢氧化钾的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化铵。

主权项

一种如结构式A所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：获得如结构式B所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷衍生物；和(A)将如结构式B所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷衍生物和能够脱除羟基保护基的试剂混合，在5‑40℃反应，得到反应体系A；(B)使反应体系A溶解于有机溶剂中，在0‑15℃结晶得到如结构式A所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷；所述脱除羟基保护基的试剂选自氨水及甲醇胺溶液、氢氧化钠及氢氧化钾的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化铵；所述获得如结构式B所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷衍生物的步骤为：(Ⅰ)将含有5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的粗品和羟基保护基试剂混合，反应得到溶液Ⅰ；(Ⅱ)将溶液Ⅰ和水混合进行淬灭，并分出有机层溶液Ⅱ；(Ⅲ)将有机层溶液Ⅱ用水萃取后弃去水相后，得到如结构式B所示的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷衍生物；以5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷计的含有5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的粗品与羟基保护基试剂的摩尔比为1.0∶1.0－2.5；所述羟基保护基选自乙酰基、4,4’‑二甲氧基‑三苯基甲基、三苯基甲基、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；步骤(Ⅰ)的反应和步骤(Ⅱ)的淬灭在0‑10℃进行；所述含有5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的粗品通过下述步骤制备得到：(i)将β‑胸苷、5‑氟‑尿嘧啶、磷酸或磷酸盐和核苷磷酸化酶在pH 6.5‑6.7及45‑55℃混合、反应完全，得到反应体系i；(ii)将反应体系i冷却、离心、去除不溶物后用强碱性树脂进行纯化，得到含有5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的粗品；以所述含有5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷的粗品总重量计，其中的5‑氟‑脱氧尿嘧啶核苷含量为70‑99.5％，其中5‑氟‑尿嘧啶有0.5‑30％；其中R1表示乙酰基(AC)，4,4’‑二甲氧基‑三苯基甲基(DMT)，三苯基甲基(Tr)，苯甲酰基(Bz),叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)；R2表示乙酰基(AC)，苯甲酰基(Bz),叔丁基二苯基硅基(TBDMS)，三甲基硅基(TMS)。