[发明专利]4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

摘要

4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯是通过一系列步骤方便地从3,4,5,6-四氯吡啶-2-甲腈制备的，所述步骤包括氟交换、胺化、卤素交换和水解、酯化和过渡金属辅助的偶联。

主权项

1.式I的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法其中R表示C₁-C₄烷基、环丙基、C₂-C₄烯基或苯基，所述苯基被1至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤代C₁-C₄烷氧基；R¹表示C₁-C₁₂烷基或者未取代的或取代的C₇-C₁₁芳基烷基；所述方法包括下列步骤：a)用氟离子源氟化3,4,5,6-四氯吡啶-2-甲腈(式A)以生成3-氯-4,5,6-三氟吡啶-2-甲腈(式B)b)用氨胺化3-氯-4,5,6-三氟-吡啶-2-甲腈(式B)以生成4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)c)用溴化氢(HBr)、氯化氢(HCl)或碘化氢(HI)交换4-氨基-3-氯-5,6-二氟吡啶-2-甲腈(式C)的6-位的氟取代基并水解腈以生成式D的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺，其中L是Br、Cl或I；d)用强酸和醇(R¹OH)酯化式D的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酰胺以生成式E的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯其中L和R¹如先前所定义；和e)将式E的4-氨基-3-氯-5-氟-6-卤代吡啶-2-甲酸酯与式F的芳基金属化合物、烷基金属化合物或烯基金属化合物在过渡金属催化剂存在下偶联以生成式I的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯，所述式F为：R-Met            F其中R如先前所定义且Met表示Zn-卤化物、Zn-R、三-(C₁-C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³彼此独立地是氢、C₁-C₄烷基或一起形成亚乙基或亚丙基。