[发明专利]新的GLP-1受体调节剂

摘要

本发明涉及调节胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的化合物，其合成方法以及其治疗和/或预防应用的方法。这类化合物本身、或者与受体配体包括GLP-1肽GLP-1(7-36)和GLP-1(9-36)或基于肽的疗法例如艾塞那肽和利拉鲁肽一起作为GLP-1受体的调节剂或增强剂，并且具有以下通用结构(其中代表化合物的R和S形式之一或二者)：其中A、B、C、Y₁、Y₂、Z、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、W₁、n、p和q如本文所定义。

主权项

具有式I‑R或I‑S结构的化合物或其药学上可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂合物：其中A为具有1、2或3个杂原子的5元、6元或7元杂环基，其中各个所述杂原子独立地选自O、N和S，并且其中所述杂环基的任何环原子可以任选地被一个或多个R₄取代；B为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；C为芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；Y₁和Y₂为不存在，或Y₁或Y₂之一为‑NH‑或‑O‑，且Y₁或Y₂的另一个为不存在；Z为‑C(O)‑或‑S(O)₂‑；各个R₁独立地为H或C_1‑4烷基；R₂为‑OH、‑O‑R₈、‑N(R₁)‑SO₂‑R₈、‑NR₄₁R₄₂、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑COOH、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑CO‑N(R₁)‑杂环基、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑CO‑N(R₁)(R₇)或‑N(R₁)‑杂环基；各个R₃和R₄独立地为H、卤素、烷基、被R₃₁取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、芳基、杂环基、‑OH、‑OR₈、‑CN、‑NO₂、‑NR₁R₈、‑C(O)R₈、‑C(O)NR₁R₈、‑NR₁C(O)R₈、‑SR₈、‑S(O)R₈、‑S(O)₂R₈、‑OS(O)₂R₈、‑S(O)₂NR₁R₈、‑NR₁S(O)₂R₈、‑(CR_aR_b)_mNR₁R₈、‑(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈、‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mR₈或‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mCOOH；或者相同碳原子上的任意两个R₃或R₄一起形成氧代；各个R₃₁独立地为H、卤素、羟基、‑NR₄₁R₄₂或烷氧基；各个R₄₀独立地为H或烷基；各个R₄₁和R₄₂独立地为R₄₀或‑(CH₂)_n‑COO‑R₄₀、‑C(O)‑R₄₀、芳基、杂芳基，或两个一起与其所连接的N原子可形成3元‑7元杂环基；W₁为不存在或‑L₁‑(CR_aR_b)_m‑L₁‑R₆；从式I‑R或I‑S结构的近端至远端，各个L₁独立地为不存在、‑C(O)O‑、‑S(O₂)‑、‑S‑、‑N(R₁)‑C(O)‑N(R₁)‑、‑N(R₁)‑C(O)‑O‑、‑C(O)‑或‑S(O₂)‑NR₁‑；各个R_a和R_b独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，任意所述烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被R₇或‑(CH₂)_mC(O)OR₄₀、‑(CH₂)_mOR₄₀、‑(CH₂)_mSR₄₀、‑(CH₂)_mNR₄₁R₄₂、‑(CH₂)_mC(O)NR₄₁R₄₂(单或多)取代；或任意两个R_a和R_b一起与其所连接的碳形成环烷基或杂环基；或R₁与R_a或R_b中的任意一个一起形成杂环基；R₅为R₇、‑(CH₂)_m‑L₂‑(CH₂)_m‑R₇或‑(‑L₃‑(CR_aR_b)_r‑)_s‑L₃‑R₇；R₆为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基，其任意一个可任选地被R₇或‑(CH₂)_m‑L₂‑(CH₂)_m‑R₇单取代或多取代；R₇为H、卤素、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、‑OH、‑OR₈、‑CN、‑NR₁R₈、‑(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈、‑NR₁(CR_aR_b)_mR₈、‑C(O)R₈、‑NR₁(CR_aR_b)_mCOOH、‑NR₁C(O)R₈、‑C(O)NR₁R₈、‑SR₈、‑S(O)R₈、‑S(O)₂R₈、‑S(O)₂NR₁R₈、‑NR₁S(O)₂R₈；或选自环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基的环部分，其中所述环部分任选地被卤素、‑OH、‑CN、烷基、烷氧基、卤代烷基或全卤代烷基单取代或多取代；各个R₈独立地为H、烷基、环烷基或芳基；从式I‑R或I‑S结构的近端至远端，各个L₂独立地为不存在、‑O‑、‑OC(O)‑、‑NR₁‑、‑C(O)NR₁‑、‑N(R₁)‑C(O)‑、‑S(O₂)‑、‑C(O)‑或‑S(O₂)‑N(R₁)‑；各个L₃独立地为不存在、‑O‑或‑N(R₁)‑；各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；各个n独立地为0或1或2；P为0、1、2或3；q为0、1、2或3；各个r独立地为2、3或4；和各个s独立地为1、2、3或4。