[发明专利]作为组蛋白脱乙酰酶8抑制剂的肉桂酸羟基酰胺

摘要

本文描述了抑制组蛋白脱乙酰酶8(HDAC8)活性的化合物以及含有此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独以及与其他化合物联合使用此类HDAC8抑制剂用于治疗将受益于HDAC8活性的抑制的疾病或状况的方法。

主权项

一种具有式I结构的化合物：其中：R1和R2各自独立地是H、OH、卤素或C1‑C6烷基；L和La各自独立地是键、O、S、NR3、‑NR10C(＝O)‑R11、S(＝O)、S(＝O)2、NHS(＝O)2、‑C1‑C6亚烷基‑、‑C2‑C6亚烯基‑、‑C2‑C6亚炔基‑、‑C1‑C6亚杂烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑O‑、‑C1‑C3亚烷基‑O‑C1‑C3亚烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑NR3‑、‑C1‑C3亚烷基‑NR3‑C1‑C3亚烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑C(＝O)NR3‑、‑C1‑C3亚烷基‑C(＝O)NR3‑C1‑C3亚烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑NR3C(＝O)‑、‑C1‑C3亚烷基‑NR3C(＝O)‑C1‑C3亚烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑S‑、‑C1‑C3亚烷基‑S‑C1‑C3亚烷基‑、‑C1‑C6亚烷基‑S(＝O)‑、‑C1‑C3亚烷基‑S(＝O)‑C1‑C3亚烷基、C1‑C6亚烷基‑S(＝O)2‑、‑C1‑C3亚烷基‑S(＝O)2‑C1‑C3亚烷基、‑C(＝O)‑或‑C(＝O)‑C1‑C6亚烷基；X是选自芳基、杂芳基、C3‑C10环烷基和C2‑C10杂环烷基的取代或未取代的基团；其中如果X是取代的，那么X是被选自以下的1个、2个、3个、4个或5个基团所取代的：卤素、C1‑C6烷氧基、C1‑C6氟烷氧基、氨基C1‑C6烷氧基、C1‑C3烷基氨基C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷基氨基C1‑C3烷氧基、C2‑C8杂环烷基C1‑C3烷氧基、C2‑C8杂环烷基C1‑C2烷基、‑CN、‑NO2、‑CO2R10、‑C(＝O)R11、‑S‑R11、‑S(＝O)‑R11、‑S(＝O)2‑R11、‑NR10C(＝O)‑R11、‑C(＝O)N(R10)2、‑S(＝O)2N(R10)2、‑NR10S(＝O)2‑R11、‑OC(＝O)N(R10)2、‑NR10C(＝O)O‑R11、‑OC(＝O)O‑R11、‑NHC(＝O)NH‑R11、‑OC(＝O)‑R11、‑N(R10)2、‑C1‑C2烷基N(R10)2、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C8环烷基、取代或未取代的C2‑C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；Y是H或选自C1‑C6烷基、‑CO2R10、‑C(＝O)R11、‑NR10C(＝O)‑R11、‑C(＝O)N(R10)2、芳基、杂芳基、C3‑C10环烷基和C2‑C10杂环烷基的取代或未取代的基团；其中如果Y是取代的，那么Y是被选自以下的1个、2个、3个、4个或5个基团所取代的：卤素、C1‑C6烷氧基、C1‑C6氟烷氧基、氨基C1‑C6烷氧基、C1‑C3烷基氨基C1‑C3烷氧基、羟基C1‑C3烷基氨基C1‑C3烷氧基、C2‑C8杂环烷基C1‑C3烷氧基、C2‑C8杂环烷基C1‑C2烷基、‑CN、‑NO2、‑CO2R10、‑C(＝O)R11、‑S‑R11、‑S(＝O)‑R11、‑S(＝O)2‑R11、‑NR10C(＝O)‑R11、‑C(＝O)N(R10)2、‑S(＝O)2N(R10)2、‑NR10S(＝O)2‑R11、‑OC(＝O)N(R10)2、‑NR10C(＝O)O‑R11、‑OC(＝O)O‑R11、‑NHC(＝O)NH‑R11、‑OC(＝O)‑R11、‑N(R10)2、‑C1‑C2烷基N(R10)2、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6杂烷基、C3‑C8环烷基、取代或未取代的C2‑C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R10是H或选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C8环烷基、C2‑C8杂环烷基、芳基和杂芳基的取代或未取代的基团；R11是选自C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C3‑C8环烷基、C2‑C8杂环烷基、芳基和杂芳基的取代或未取代的基团；R3是H、C1‑C6烷基、苯基或苄基；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N‑氧化物或药学上可接受的前药。