[发明专利]一种普卢利沙星的制备方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物普卢利沙星，化学名称为：6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的制备方法。本发明的制备方法是适合工业化生产、工艺简单、纯度高、收率高的普卢利沙星的制备方法。

主权项

1.一种式(I)化合物普卢利沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入式(II)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，水，氢氧化钾，加热至60～70℃进行水解反应，2～3小时，反应完毕后，冷却至室温，以乙酸乙酯洗涤，分出水层，搅拌下，以浓盐酸调至pH=6～7，继续搅拌0.5小时，抽滤得滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，甩干，收集滤饼，60～70℃热风循环烘干，即得式(III)化合物6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸；(2)在反应釜中加入式(IV)化合物4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），偶氮二异丁腈，以氯仿为反应溶剂，搅拌升温至38℃，待反应体系稳定，再缓缓升温至回流反应，2-3小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液先常压回收氯仿，4℃冷藏析晶过夜后再次过滤除去不溶物，然后减压蒸馏收集110℃～120℃/5mmHg的馏分，得式(V)化合物4-甲基-5-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮；(3)于反应釜中加入式(III)化合物、碳酸氢钾、N，N-二甲基甲酰胺，冷却降温至0～10℃，滴加式(V)化合物的DMF溶液，控制内温0～10℃，滴毕，0～10℃搅拌，反应时间为5～6小时，将反应液搅拌下倾入到冰水中，搅拌0.5小时，滤集结晶，水洗滤饼至中性，抽干，60～70℃热风循环烘干,得式(I)化合物普卢利沙星的粗品；(4) 在反应釜中加入步骤(3)中得到的普卢利沙星的粗品和乙腈，搅拌升温回流溶解至透明，稍冷，加入活性炭，保温搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液自然冷却至室温结晶，再通冷冻水冷却析晶过夜，离心，滤饼用少量冷冻乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普卢利沙星成品。