[发明专利]一种抗肿瘤药氯尼达明的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗肿瘤药氯尼达明的合成方法，它是以2，4-二氯甲苯及苯肼为起始原料，苯肼经乙酰化，然后与盐酸羟胺、水合氯醛反应生成N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，再在浓硫酸的催化下，重排，缩环，水解生成1H-吲唑-3-羧酸；2，4-二氯甲苯与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）反应生成2，4-二氯溴苄，然后与1H-吲唑-3-羧酸反应最后生成氯尼达明。本发明的合成方法具有所需仪器设备简单，原料易得，成本低，收率高等特点。反应过程中的工业三废处理简单，绿色环保；所得产品质量稳定，单个杂质含量低，品质高于行业中同类产品，更适合于大规模工业化生产。

主权项

1.一种抗肿瘤药氯尼达明的合成方法，其特征在于它是按如下的步骤进行：（1）2，4-二氯溴苄的合成：在有机溶剂二氯乙烷中，将2，4-二氯甲苯、N-溴代丁二酰亚胺及偶氮二异丁腈按摩尔比1﹕1.0-1.8﹕0.08-0.12比例混合，搅拌下升温至50-80℃，保温2-12小时后停止反应，冷却至室温，过滤；母液分别用水、稀氢氧化钠溶液、饱和亚硫酸钠溶液各洗涤数次，分出有机相，蒸馏去除溶剂二氯乙烷，得到淡黄色2，4-二氯溴苄液体；（2）N-乙酰苯肼的合成：将一定量冰乙酸与水配制成40-65%水溶液，搅拌下加入苯肼，苯肼与冰乙酸的摩尔比为1﹕2.5-4.5，升温至回流，保温2-8小时后冷却至10-30℃，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得白色N-乙酰苯肼； N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的合成：将N-乙酰苯肼、盐酸羟胺、无水硫酸钠及冰乙酸按摩尔比1：2-5﹕6-9﹕2-4的比例混合，再加入水，升温至70-100℃，然后加入摩尔量为N-乙酰苯肼1-3倍的水合氯醛，保温10-30分钟，溶液温度控制在40-80℃，冷却至0-25℃，过滤，水洗，干燥，得淡黄色N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺；1H-吲唑-3-羧酸的合成：将浓硫酸升温至20-70℃，分批加入N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，加完后50-60℃下保温1小时，然后缓慢升温至70-100℃，保温5-40分钟，然后将反应液滴入装有一定量冰水的容器中，滴加温度控制0-40℃，滴毕，升温至回流，保温1-5小时后冷却至室温，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体1H-吲唑-3-羧酸；其中浓硫酸：N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的摩尔比为1﹕10-40；（5）1H-吲唑-3-羧酸的精制： 1）将1H-吲唑-3-羧酸粗品与异丙醇按重量份数比为1﹕10-20的比例加于容器中，升温至回流，活性炭脱色10-30分钟后，后处理得浅黄色固体；再将该固体与冰乙酸按重量份数比为1﹕10-30的比例混合，升温回流10-30分钟，冷却，过滤，干燥，得白色1H-吲唑-3-羧酸固体；或将1H-吲唑-3-羧酸粗品与乙醇按重量份数比为1﹕10-60的比例混合，升温至全溶活性炭脱色，保温15-30分钟后，过滤，母液用氢氧化钠溶液调pH至7～8；冷却，过滤，干燥；然后用18%盐酸调pH至2～3，冷却，过滤，烘干得淡黄色固体；将所得固体与重量份数10-30倍45%乙醇混合，升温至全溶，保温10-30分钟后，冷却，过滤，干燥得类白色固体；将中所得类白色固体与乙酸按重量份数比为1﹕10-30的比例混合，升温回流10-30分钟，冷却，过滤，干燥得白色1H-吲唑-3-羧酸固体；氯尼达明的合成：将1H-吲唑-3-羧酸及氢氧化钠按摩尔比为1﹕1-5的比例混合，再加入水，搅拌下升温至70-100℃，滴加2，4-二氯溴苄，3-10min滴毕；其中1H-吲唑-3-羧酸与2，4-二氯苄溴的摩尔比为1﹕1.0-1.6；滴完后温度升至80-100℃，保温2-5小时后经后处理得淡黄色固体，将所得固体加入烧瓶中，加入水，用18%盐酸调溶液pH至2～3，搅拌1-3小时后，过滤，干燥，得淡黄色产物；然后将其与冰乙酸加于容器中，加热回流至全溶，活性炭脱色，保温15-40分钟后，趁热过滤，母液冷却，过滤，干燥，得类白色氯尼达明固体。