[发明专利]阿昔替尼晶型的制备方法

摘要

本发明涉及阿昔替尼晶型的制备方法。具体而言，阿昔替尼晶型的XRD图谱特征峰以2θ角（±0.1）表示，位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处。该制备方法包括：将阿昔替尼或其溶剂化物置于溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤，干燥，得到目标晶型。

主权项

1.阿昔替尼晶型的制备方法，该晶型的XRD图谱特征峰以2θ角(±0.1)表示位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处，该方法包括：将阿昔替尼或其溶剂化物置于溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤，干燥，得到目标晶型，其中所述溶剂化物选自乙酸乙酯溶剂化物，乙醇溶剂化物，异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物，所述加热温度是80‑85℃，所述的溶剂选自正庚烷、异丙醚、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，所述保温时间为2‑72小时，所述阿昔替尼或其溶剂化物是通过下列方式制得的：晶型II：6‑[2‑(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]‑3‑E‑[2‑(吡啶‑2‑基)乙烯基]吲唑4.6g在50℃下于50ml甲醇中制成浆料，历时15分钟，之后添加50ml水，充分搅拌浆料，并令其冷却至室温；通过过滤收集固体，先后用50ml水和30ml乙酸乙酯洗涤，高真空干燥，得到晶型I；将阿昔替尼晶型I在室温下暴露于93％湿度下6天得到晶型II；阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物：在乙酸乙酯中中和阿昔替尼对甲苯磺酸盐衍生物，得到的固体在65℃下真空干燥；阿昔替尼乙醇溶剂化物：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物2g悬浮在15ml乙醇中，加入4g对甲苯磺酸一水合物，把混合物加热至82℃保持14小时，冷却至室温后，加入25ml饱和NaHCO3溶液，之后搅拌2小时，过滤，用50ml水洗涤固体，然后于45℃真空干燥过夜；阿昔替尼异丙醇溶剂化物：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐3g加入至25ml异丙醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml异丙醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到阿昔替尼异丙醇溶剂化物；阿昔替尼正丁醇溶剂化物：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐3g加入至25ml正丁醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml正丁醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到阿昔替尼正丁醇溶剂化物。