[发明专利]考布他丁的合成方法

摘要

一种考布他丁的合成方法，由超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸、制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、制备考布他丁步骤组成。本发明与现有考布他丁的合成方法相比，采用了超声法制备3,4,5-三甲氧基扁桃酸，使反应时间缩短，产率提高；在制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸步骤中，先让异香兰素与乙酸酐反应生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛，保护了酚羟基，后加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸，降低了反应温度，提高了产品的收率。采用本发明方法合成的考布他丁具有产品成本低、收率高、纯度高等优点。

主权项

1.一种考布他丁的合成方法，考布他丁的化学结构式为1 其合成路线如下： 特征在于该方法的步骤如下：1)超声法制备3，4，5-三甲氧基扁桃酸(2) 在超声波的促进下，3,4,5-三甲氧基苯甲醛、质量浓度为50%氢氧化钠水溶液和氯仿在四丁基溴化铵相转移催化剂的存在下，40～60℃反应1～6小时，3,4,5-三甲氧基苯甲醛与氢氧化钠的摩尔比为1：3～8，四丁基溴化铵相转移催化剂为3,4,5-三甲氧基苯甲醛质量的10%～20%，分离纯化，得到3,4,5-三甲氧基扁桃酸； 2）制备(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸（4） 在三乙胺的存在下，异香兰素与乙酸酐在0～50℃反应30～60分钟，生成3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲醛；在其反应的混合物中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸（3），于相同温度下继续反应4～6小时，3,4,5-三甲氧基苯乙酸与异香兰素、三乙胺、乙酸酐的摩尔比为1：1～3：1.5～4：2～4，碱水解，分离纯化，得到(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸； 3）制备考布他丁（1） (E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸、铜粉和溶剂喹 啉，在200℃反应4小时，(E)-2-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3-(3′′-羟基-4′′-甲氧基苯基)丙烯酸与铜粉、喹啉的摩尔比为1：4～6：25～35，加入喹啉等体积的乙醚，再用硅藻土过滤，有机相用2mol/L的盐酸水溶液洗涤3～5次，水相再用乙醚萃取3～5次，合并全部有机相，该有机相分别用饱和的碳酸钠水溶液、水、饱和的氯化钠水溶液洗涤2～3次，用无水硫酸镁干燥，浓缩，进行柱色谱分离，得到考布他丁（1），柱色谱分离的洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：5的混合溶液。