[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

摘要

本发明揭示了一种替格瑞洛(I)的制备方法，其包括如下步骤：以1-[(3aR,4S,6R,6aS)-[[2,2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1,2,3-三氮唑(II)为原料，依次进行环化、取代、缩合、还原反应以及脱保护基即可得到替格瑞洛。该制备方法工艺简洁、经济环保、化学及手性纯度高，为替格瑞洛的工业化生产提供了一条新的制备途径。

主权项

1.一种替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：用1-[(3aR，4S，6R，6aS)-[[2，2-二甲基-四氢-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-甲酰胺基-1，2，3-三氮唑(II)和硫脲发生环化反应得到中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-氧代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(III)；中间体(III)与溴丙烷发生取代反应生成中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-氧代-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(IV)；中间体(IV)与反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(VII)进行缩合反应生成中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸乙酯(V)；中间体(V)经酯基还原反应得到中间体2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙巯基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇(VI)；中间体(VI)脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛(I)。