[发明专利]一种膜分离制备依诺肝素钠工艺

摘要

本发明公开了一种膜分离技术制备依诺肝素钠工艺。肝素钠依次经过季铵盐盐化、苄基酯化、碱性降解等处理实现β-降解、氧化脱色、过滤除杂、滤液再经超滤处理，得到平均分子量及分子量分布范围符合要求的依诺肝素钠产品。本发明采用不同孔径的膜超滤实现控制产物的分子量和分子量分布，制备出高纯度、高活性的依诺肝素钠产品。本发明采取双氧水氧化脱色和活性炭过滤除杂，有效去除了反应体系中的杂质并且显著改善了产品色度。本发明制备的依诺肝素钠重均分子量为3800～5000，分子量大小和分布范围均比较理想，测得的抗FⅩa/抗FⅡa比值大于3.3，导致出血危险的主要因素抗FⅡa活性大幅降低，发挥抗栓作用的抗FⅩa活性相对提高，产品的有效性和安全性优势明显。

主权项

一种膜分离制备依诺肝素钠工艺，其特征是它包括以下步骤，a. 季铵盐盐化将肝素钠水溶液与苄索氯水溶液以 1/1.5～2.5的体积比混合后在45～50℃下进行反应，反应 2～4小时后将沉淀物洗涤、烘干得到肝素季铵盐，所述肝素钠和苄索氯铵质量浓度比为1/2.5～3；b. 苄基酯化将肝素季铵盐溶解到5～7质量倍的N,N‑二甲基甲酰胺有机溶剂中后，加入肝素季铵盐1～4质量倍的氯化苄后在25～35℃下进行酯化反应；c. 降解上述酯化20～30小时后再将酯化反应产物加入氢氧化钠在40～60℃下进行反应，所述氢氧化钠用量为酯化反应产物重量的6～12%；d. 氧化脱色上述反应30～60min后，将降解产物加入1～1.5%v/v反应液体积的30%浓度的双氧水氧化脱色；e. 过滤除杂以40～80 g/L的用量向上述反应体系中加入活性炭后，在0.05～0.12MPa下过滤；f. 分级超滤将过滤除杂的滤液用MWCO8kDa孔径的滤膜在0.22～0.28 MPa下超滤，以去除分子量高于8kDa的肝素钠降解产物，滤液再用MWCO2kDa孔径的滤膜在0.18～0.24MPa下超滤，以截留得到分子量低于2kDa的依诺肝素钠降解产物。