[发明专利]茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法

摘要

本发明公开了茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法。该方法以乙苯Ⅰ为原料，经过Friedel–Crafts 反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经环化得到乙基茚Ⅲ，乙基茚Ⅲ经过α位肟化反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经RaneyNi还原得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ再经Tf基保护和硼氢化钠还原一锅法得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经过Friedel–Crafts 反应得到化合物Ⅶ，化合物Ⅶ经还原得化合物Ⅷ，化合物Ⅷ再去保护和盐酸化成盐得到最终产品化合物Ⅸ，即5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。本方法操作简单方便，成本低廉，含量>99%，对环境污染小，适合工业化生产。

主权项

茚达特罗氨基片段5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐的合成方法，其步骤为：A、将乙基苯溶解在溶剂中，在路易斯酸的催化下与3‑氯丙酰氯经Friedel–Crafts反应，反应温度控制在0℃至5℃，制得3‑氯‑1‑（4‑乙基苯基）丙‑1‑酮；所用路易斯酸的用量为乙基苯摩尔量的0.5‑3倍，乙基苯与3‑氯丙酰氯的摩尔比为1‑1.2倍；B、将3‑氯‑1‑（4‑乙基苯基）丙‑1‑酮溶解在布朗斯特酸中，反应温度控制在50℃至110℃，进行分子内的Friedel–Crafts反应，制得5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮；C、将5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮和亚硝酸正丁酯溶解在甲醇中，加热至40°C，滴加盐酸；反应2.5‑10小时，制得(E)‑5‑乙基‑2‑羟亚胺基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮；D、将(E)‑5‑乙基‑2‑羟亚胺基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮溶解在溶剂中，加入还原剂，制得2‑氨基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑醇；E、将2‑氨基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑醇用乙酸乙酯溶解，加入三氟乙酸乙酯，0℃‑5℃反应6‑10小时，旋干溶剂，将残留物用溶剂溶解，加入还原剂，制得N‑三氟乙酰基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺；F、将N‑三氟乙酰基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑胺在溶剂中，在路易斯酸的催化下与乙酰氯经Friedel–Crafts反应，反应温度控制在0℃‑25℃，制得N‑三氟乙酰基‑5‑乙酰基‑6‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺；所用路易斯酸的用量为N‑三氟乙酰基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺苯摩尔量的0.5‑3倍，N‑三氟乙酰基‑5‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑胺与乙酰氯的摩尔比为2‑4倍；F、将N‑三氟乙酰基‑5‑乙酰基‑6‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺用溶剂溶解，加入还原剂，制得N‑三氟乙酰基‑5，6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺，所用还原剂的用量为N‑三氟乙酰基‑5‑乙酰基‑6‑乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺摩尔量的1‑2.5倍；G、将步骤F得到的N‑三氟乙酰基‑5，6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺溶于5mol/L的氢氧化钠水溶液中，反应2‑10小时，用二氯甲烷萃取，旋干溶剂，将 残留物溶于乙醚中，通入干燥的盐酸气，反应完毕后抽滤制得5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺盐酸盐。