[发明专利]一种达沙替尼的新的合成方法

摘要

本发明公开了一种达沙替尼新的合成方法，该方法步骤较少、使用的原料便宜易得、操作简便、适宜于工业化生产。

主权项

一种达沙替尼的新的合成方法，其特征在于：1)反应瓶中加入44克60％的氢化钠1.10mol和甲基叔丁基醚1200毫升，搅拌，冷却至0‑5℃，同时滴加122.5克氯乙酸乙酯1.00mol和74克甲酸乙酯1.00mol，控温低于5℃，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到1500毫升冰水中，分层，再用800毫升甲基叔丁基醚萃取水层；合并有机相，浓缩回收溶剂；水相加入盐酸调节pH＝3‑4，加入60.8克硫脲0.80mol，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至50℃，加入75克活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0‑5℃，缓慢加入氨水，调节pH＝6‑7，有淡黄色固体析出，将该溶液在0‑5℃下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到116.9克淡黄色固体，即化合物2)反应瓶中加入80克60％的氢化钠1.20mol和1500毫升四氢呋喃，搅拌下，加入172克化合物II1.00mol，升温回流30分钟，然后冷却至0‑5℃，滴加溶有162克4，6‑二氯‑2‑甲基嘧啶1.00mol的四氢呋喃溶液800毫升，滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到3500毫升冰水中，用4N盐酸调节pH＝6‑7，有黄色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到224.3克，即化合物III的粗品；将该粗品用300毫升甲醇和1200毫升乙酸乙酯重结晶，得到173.2克黄色固体，即化合物的纯品；3)反应瓶中加入119.2克化合物III0.40mol和1200毫升无水乙醇，搅拌下，加入54.6克N‑羟乙基哌嗪0.42mol和44.4克三乙胺0.44mol，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用400毫升乙醇淋洗，干燥，得到87.4克类白色固体，滤液浓缩至原体积的1/4，冷却结晶，又得到类白色固体21.3克，共计得到108.7克类白色固体，即化合物4)反应瓶中加入44.8克叔丁醇钾0.40mol和800毫升四氢呋喃，室温搅拌5分钟后，同时加入78.4克化合物IV0.02mol和29.7克2‑氯‑6‑甲基苯胺0.21mol，然后升温回流4小时，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去600毫升四氢呋喃，残余物倾入到1200毫升冰水中，用3N盐酸调节pH＝6‑7，即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的粗品89.2克加入到500毫升的80％的乙醇水溶液，搅拌下，加入25克活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液200毫升淋洗，干燥，即得到白色固体72.4克，即化合物I达沙替尼。