[发明专利]一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法。该方法克服了现有技术存在的不足，以4-腈基苯肼盐酸盐（化合物1）和4-环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）为原料，通过缩合、Fischer indole-carbazole合成、酸解、酶促还原制备得到琥珀酸夫罗曲坦关键中间体。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，对映选择性好，为规模化生产琥珀酸夫罗曲坦关键中间体提供了一种新的思路和方法。

主权项

一种制备琥珀酸夫罗曲坦关键中间体的方法，其特征在于具体制备步骤如下：（1）缩合反应：控温20‑30℃，向反应器中加入在卤代烃溶剂、主原料4‑腈基苯肼盐酸盐（化合物1）、4‑环己二酮单乙二醇缩酮（化合物2）和有机碱，体系于该温度下搅拌5～10分钟后，然后加入脱水剂；在该温度下检测到反应结束，抽滤除去固体盐，滤液浓缩后，加入醚类溶剂，浓缩至卤代烃溶剂占卤代烃溶剂和醚类溶剂总和的含量小于5%wt；所得4‑环己二酮单乙二醇缩酮‑4‑腈基苯腙（化合物3）醚类溶液直接用于下一步反应；（2）Fischer indole‑carbazole合成反应：控温20‑30℃，向反应器中加入4‑环己二酮单乙二醇缩酮‑4‑腈基苯腙（化合物3）醚类溶液，再向体系中加入路易斯酸，加毕，体系于升温至回流，保温反应至HPLC检测产品外标无明显变化，反应结束，然后降温至50～55度，浓缩，加入酯类溶剂和水；抽滤，滤液分层后，水相用酯类溶剂萃取；所得有机相合并后过硅胶层；使用酯类溶剂淋洗硅胶层；滤液合并后减压浓缩至检测产品含量18～23%wt后，加入烃类溶剂析晶，得到6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑单乙二醇缩酮（化合物4）；（3）酸解反应：控温20‑30℃，向反应器中加入酮类溶剂和6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑单乙二醇缩酮（化合物4），然后加入酸，加毕，体系于升温至回流反应，至HPLC检测反应结束，降温至常温，有机相浓缩，再降温至10～15℃，析晶得到6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑酮粗产品， 所得粗产品在醚类溶剂中进行重结晶得到6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑酮（化合物5）；（4）酶促还原反应：向反应器中加入6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑酮（化合物5）、助溶剂和葡萄糖，搅拌均匀后加入酮还原酶粗酶液，调节体系pH=7～9，然后加入NADP+和GDH，体系在20～50度下，体系pH=7～9反应至原料转化完全，将体系降至室温后直接过滤，得到产品(S)‑6‑腈基‑四氢咔唑‑3‑醇（化合物6）。