[发明专利]利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法

摘要

本发明涉及利用新中间体制备拉帕替尼及其盐的有效方法。具体来说，使用新的中间体来进行本发明的合成，在所述中间体中胺官能团受到可以在碱性环境中切开的基团的保护，从而为所述合成方法提供了更高的总得率。

主权项

用于制备式（I）的拉帕替尼或其盐的方法：所述方法包括下列步骤：（a）式（II）的化合物2‑(甲基磺酰基)‑N‑({5‑[4‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基)喹唑啉‑6‑基]呋喃‑2‑基}甲基)乙胺的去保护反应，以得到式（III）的化合物6‑[5‑({[2‑(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃‑2‑基]喹唑啉‑4‑醇或其盐：（b）式（III）的中间体的胺保护反应，以得到式（IV）的N‑保护的‑6‑[5‑({[2‑(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃‑2‑基]喹唑啉‑4‑醇：其中R选自甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、9‑(2‑磺基)芴基甲基氧基羰基、9‑(2,7‑二溴)芴基甲基氧基羰基、17‑四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氧基羰基（Tbfmoc）、2‑氯‑3‑茚基甲基氧基羰基（Climoc）、苯并[f]茚‑3‑基甲基氧基羰基（Bimoc）、2‑磷基乙基氧基羰基（Peoc）、1‑甲基‑1‑(三苯基磷基)乙基(2‑三苯基磷基异丙基)氧基羰基（Ppoc）、1,1‑二甲基‑2‑氰基乙基氧基羰基、2‑丹酰基乙基氧基羰基（Dnseoc）、2‑(4‑硝基苯基)乙基氧基羰基（Npeoc）、间氯对酰氧基苯甲基氧基羰基、9‑芴基甲基氧基羰基（Fmoc）、甲酰基(CO)H、乙酰基CH₃(CO)、三氟乙酰基CF₃(CO)、二氟乙酰基CHF₂(CO)、单氟乙酰基CH₂F(CO)、三氯乙酰基CCl₃(CO)、二氯乙酰基CHCl₂(CO)、单氯乙酰基CH₂Cl(CO)、2‑(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基；（c）式（IV）的中间体的转化，以得到式（V）的N‑保护的‑N‑{[5‑(4‑取代的‑喹唑啉‑6‑基)呋喃‑2‑基]甲基}‑2‑(甲基磺酰基)乙胺：其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义，并且X选自氟、氯、溴、碘、O‑Ms（甲磺酸酯）、O‑Ts（甲苯磺酸酯）、O‑Tf（三氟甲磺酸酯）、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯；（d）式（V）的中间体与式（VI）的3‑氯‑4‑[(3‑氟苯甲基)氧基]苯胺的反应，以得到式（VII）的N‑保护的拉帕替尼：其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；（e）式（VII）的N‑保护的拉帕替尼的去保护反应，以得到式（I）的拉帕替尼或其盐；或者其中步骤（a）和（b）分别被下面的步骤替换的方法：（a‑bis）式（II）的中间体的胺保护反应，以得到式（III‑bis）的N‑保护的‑2‑(甲基磺酰基)‑N‑({5‑[4‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基氧基)喹唑啉‑6‑基]呋喃‑2‑基}甲基)乙胺：其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义；（b‑bis）式（III‑bis）的中间体的去保护反应，以得到式（IV）的N‑保护的‑6‑[5‑({[2‑(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)呋喃‑2‑基]喹唑啉‑4‑醇：其中R具有与步骤（b）中所述相同的含义。