[发明专利]肿瘤药物中间体的合成方法

摘要

本发明涉及一种肿瘤药物中间体的合成方法，解决现有技术合成步骤较多，操作麻烦，效率较低，成本较高的问题。本发明以4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯为原料合成肿瘤药物中间体（4-氨基-1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮），本发明的合成方法，中间产物不需做任何处理即可制备下一步中间体，从而简化了工序，适应产业化生产；而且本发明大大减少了合成步骤，操作简洁、方便，且与现有技术相比，其反应过程中副产物较少，且收率也有所增加。

主权项

1.肿瘤药物中间体的合成方法，其特征在于，以4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯为原料，包括以下步骤：（1）将原料加入到2000升的反应釜中，再加入二氯甲烷、对甲基苯酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，然后搅拌，反应24小时，接着依次用盐酸洗涤、碳酸钠洗涤、水洗，最后蒸馏除去溶剂，加入乙醚洗涤，得白色固体4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯，其结构式如下：；（2）将5000升的反应釜经氮气置换后，加入4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4,5-二苯甲酸基-4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯、2,6-三甲基硅尿嘧啶、乙腈、四氯化锡，在室温下搅拌反应24小时，再用碳酸氢钠洗涤，水洗，乙醚萃取，最后蒸馏除去溶剂，得白色固体4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯，其结构式如下：；（3）将含4-甲基苯甲酸-3-（4-甲基苯甲酸基）-4-苯甲酸基-5-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）4-甲基四氢呋喃-2-亚甲基酯的150升甲醇溶液抽至1000升反应釜，加入含甲醇钠的溶液，室温反应1h，再加入盐酸，分层、蒸干溶剂，用二氯甲烷和甲醇重结晶，得到白色固体1-（3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：；（4）用氮气置换250升反应釜，加入吡啶、1-（3,4-二羟基-5-羟甲基-3-甲基四氢呋喃-2-yl)-1H-嘧啶-2,4-二酮、1, 3-二氯-1, 1, 3, 3-四异丙基二硅醚，室温反应24小时，转移至1000升反应釜，加入二氯甲烷，水洗，元明粉干燥，蒸干溶剂，得黄色油1-（3-羟基-5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-cyclopentacycloocten-2-yl）-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：；（5）将1000升的反应釜，用氮气置换，加入1-（3-羟基-5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-2-基）-1H-嘧啶-2,4-二酮、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和草酰氯2-乙酯，室温反应2小时，蒸干溶剂，得白色固体草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7- 四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-3-基酯乙酯，其结构式如下：；（6）用氮气置换100升反应釜，加入草酸-2-（2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-yl）-5,5,7,7- 四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-环戊烷环庚烷-3-基酯乙酯、丙酮、四丁基锡和催化剂，回流反应24小时，蒸干溶剂，得1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅-5,7-环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮，其结构式如下：；（7）在1000升反应釜里，加入1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅-5,7-环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮、乙腈、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，室温反应24小时，蒸干溶剂，得4-氨基-1-(5,5,7,7-四异丙基-3-甲基四氢化-1,4,6,8-四氧杂-5,7-二硅环戊烷环庚烷-2-基)-1H-嘧啶-2-酮，其结构式如下：。