[发明专利]一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种经由硫代多取代烯烃制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50℃与钯催化条件下，以α-羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较，本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。

主权项

1.一种四取代烯烃(Z)-Tamoxifen(2)的制备方法，其特征在于：制备反应路线如下述反应式所示，以α-羰基二硫缩烯酮5a为原料与芳基硼酸6a和6b进行分步偶联反应，然后经过氢化锂铝还原羰基生成(Z)-Tamoxifen（2）；取代基R⁴为碳原子数1-4的烷基、烯丙基或苄基；其中：芳基硼酸为Me₂N(CH₂)₂O-C₆H₄B(OH)₂（6a）和PhB(OH)₂（6b），催化剂为Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃(dba=二亚苄基丙酮)、Pd(dba)₂和Pd(PPh₃)₂Cl₂之一；碱为Na₂CO₃、K₂CO₃和Cs₂CO₃之一；铜试剂为CuTC(TC=thiophene-2-carboxylate)、CuI、CuBr和CuCl之一；配体为dppe(1,2-双（二苯膦基）乙烷)、(±)BINAP(外消旋联萘二苯基膦)、dppf(双(二苯基膦基)二茂铁)和PPh₃(三苯基磷)之一；反应溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃（THF）、1,4-二氧六环、叔丁醇和甲苯中的一种或二种以上；5a和中间产物A与6a或6b的摩尔比为1:1-1:2；反应时间1-48小时；反应温度25-110℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到(Z)-Tamoxifen(2)。