[发明专利]一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法

摘要

本发明属于有机合成路线设计及医药、化工技术领域，具体涉及一种小分子抗凝血药的合成方法，更为具体的说是涉及一种替格瑞洛的制备方法。以2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐为起始原料，通过缩合、环合、脱保护等一系列分步反应合成替格瑞洛。本发明公开的合成步骤中，各分步反应后，无需分离、纯化阶段性目的产物，利用高纯度的反应中间体直接进入后续步骤，最终得到目标产物。该制备方法工艺简洁，操作简便，工业化前景良好。

主权项

一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法，所述替格瑞洛的化学名为(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙氨基]‑5‑(硫丙基)‑3H‑[1,2,3]三唑[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊烷‑1,2‑二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号:274693‑27‑5，结构式如下：该方法包括以下步骤：化合物2‑[[(3AR,4S,6R,6AS)‑6‑氨基四氢‑2,2‑二甲基‑4H‑环戊并‑1,3‑二恶茂‑4‑基]氧基]‑乙醇(2R,3R)‑2,3‑二羟基丁二酸盐（V）与化合物4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶（化合物Va）在溶剂中，加入碱，高温条件下l反应生成化合物IV：化合物IV 在二氯甲烷中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物III；化合物III在溶剂中，加入碱，与(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐（化合物IIIa）反应得到化合物II：化合物II脱保护，得到化合物I；。