[发明专利]一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法

摘要

种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法，涉及一种天然产物熊果酸的结构改造技术，通过对天然产物熊果酸的化学结构改造及修饰，得到一系列的具有生物活性的结构类似物。主要是将熊果酸C-3位羟基氧化成乙酰氧亚氨基、羰基、烷酰氧基等，C-2位引入羟基或氧化为羰基、醛基或引入羟基甲叉基，C-28位羧基与胺、醇、酚、咪唑环、肼等进行的缩合反应得到化合物（I~XIV），或将熊果酸A环修饰成六元环烯，对熊果酸的结构进行改造，得到一系列熊果酸衍生物（XV~XIX）。经研究表明，此类化合物对人体宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌SKOV3细胞、人肝癌HepG2细胞和胃癌BGC-823细胞具有很好的抑制活性。

主权项

1.一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物，其特征在于，所述修饰物为对A环的结构改造，以及对C-28位的修饰，得到熊果酸酯类化合物；所述熊果酸化学修饰物包括以下两类：（1）在熊果酸结构的基础上进行修饰，在C-3位引入烷酰氧亚氨基、羰基、烷酰氧基、氢，C-2位引入氢、醛基、羟基或羟基甲叉基、羰基，C-28位R3用烷氧基、羟基、氨基、肼基、烷基、烷氧酰基取代，得到系列化合物；化合物结构如下表所示：（2）在熊果酸结构的基础上，将A环进行修饰为环己烯，在C-3位引入卤素（如氯），C-28位引入酯基，得到熊果酸酯类化合物；结构如下表所示：一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）熊果酸和Jones试剂反应得3-氧代熊果酸；（2）将3-氧代熊果酸溶于适量吡啶中，加盐酸羟胺，反应得3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸（UA-1）；（3）UA-1再与乙酸酐或丁酸酐反应，再用草酰氯活化后，与苄醇、对硝基苯酚、苯胺、苯肼等反应生成酯类和酰肼类目标化合物I~V；（4）以3-氧代熊果酸为原料，与卤代烷反应得到3-氧代熊果羧酸酯，再加入Vilsmeier试剂，得到化合物VI；在氯仿溶液中加入五氯化磷，得到化合物XV；（5）熊果酸C-3位氧化成羰基后选择引入肟基，C-28位成不同种类的酯后，将C-3位肟基与氯乙酰氯反应得到化合物VII~VIII；（6）将UA-1的C-28位成不同种类的酯后，生成3-肟基-乌苏烷型-12-烯-28羧酸酯类化合物，再将A环上C-3位肟基在丙酮溶剂下与氯乙酰氯56C回流下反应，生成3-[氯-乙酰氧基]亚氨基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯类化合物IX；（7）在熊果酸原有的C-3位羟基的基础上在C-2位引入羟基后C-28位羧基再与氨基醇、胺类化合物反应得到目标产物X~XI，在C-2位引入羟亚甲基，C-28位羧基与3-氨基-1-丙醇反应得目标产物XII；（8）以熊果酸或3-氧代熊果酸为原料，与ClCH2COOC2H5反应制得熊果酸乙氧甲酰基甲酯后，与水合肼反应形成酰肼，然后再与羰基试剂反应得到酰腙类衍生物，最后在乙酸酐中环合得目标产物XIII；（9）以3-氧代熊果酸为起始原料，与过量的叔丁醇钾反应，生成α,β-不饱和酮类化合物，再与硼氢化钠反应还原得到二元醇类化合物，在吡啶溶液中与对甲苯磺酰氯反应，产物与草酰氯反应活化后再与二乙胺反应，生成化合物XIV；（10）熊果酸与卤代烃进行酯化反应生成3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，与甲基磺酰氯在冰浴0C条件下生成3β-甲基磺酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸酯，进一步以DMAC为溶剂在168℃回流条件下与碳酸锂反应生成乌苏烷型-2-,12二烯-28-羧酸酯XVI~XIX。