[发明专利]双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)类谷胱甘肽‑S‑转硫酶潜抑制剂

摘要

双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)类谷胱甘肽‑S‑转硫酶潜抑制剂，其结构和活性特征为将两个对‑烷氧基苯丙烯酮单元以酰胺或/和酯键连接到相隔不超过8个单键的两个氨基、醇羟基、羧基或一个氨基和一个醇羟基上，所得化合物是谷胱甘肽‑S‑转硫酶即GST的底物和抑制剂；GST催化这些化合物中每个对‑烷氧基苯丙烯酮单元α，β‑不饱和酮的碳碳双键与还原型谷胱甘肽即GSH通过Michael加成生成加合物即产物；这类产物对GST的抑制效力更强，使所述化合物为GST潜抑制剂；这类产物对人GST同工酶μ抑制效力强于对人GST同工酶α和π；这些化合物能进入细胞内，并能增强顺铂对耐药肿瘤细胞生长的抑制作用。

主权项

双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)类谷胱甘肽‑S‑转硫酶潜抑制剂，其特征在于：(1)含对‑烷氧基苯丙烯酮单元，即4‑(丙烯酰)‑苯氧乙酸结构I和苯氧乙胺/醇结构II：(2)含相距不超过8个单键的两个醇羟基、两个氨基、一个氨基和一个醇羟基、或两个羧基为连接功能团的直链连接片段，即连接片段为双醇/胺结构III和双羧基结构IV：(3)用上述连接片段以酰胺或/和酯键连接对‑烷氧基苯丙烯酮单元，获得除丁二胺连接双依他尼酸以外的双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)化合物；如下所示连接方式得代表化合物C6到C48：(4)上述双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)化合物是人谷胱甘肽‑S‑转硫酶即GST的潜抑制剂；这些潜抑制剂作为化合物对GST的抑制作用及基于这种抑制作用的相关生物活性有如下特点：(a)这些潜抑制剂化合物是GST底物，在GST催化下与还原性谷胱甘肽即GSH通过与苯丙烯酮的α，β‑不饱和碳碳双键发生Michael加成反应生成GSH加合物即GST产物，对应GST产物对GST的亲合力或抑制效力比这些化合物本身更强；故这些化合物是GST的潜抑制剂；(b)这些潜抑制剂在GST作用下的对应产物，对人GST同工酶μ即GSTM抑制效力强于对人GST同工酶π即GSTP和同工酶α即GSTA的抑制效力，即属于GSTM选择性抑制剂；(c)这些潜抑制剂与两分子GSH的加合物，同时结合到GSTM两个活性中心，是GSTM的二价抑制剂，对人GSTM的抑制常数小于0.5μM，且同时结合到GSTM两个活性中心的速度比对应潜抑制剂慢；(d)在生理条件下，这些潜抑制剂能透过细胞膜进入细胞内；(e)这些潜抑制剂能增强顺铂即DDP对耐受DDP肿瘤细胞生长的抑制效力；(f)这些潜抑制剂在0.1μM时对不耐DDP肿瘤细胞生长的抑制率低于30％；(g)这些潜抑制剂在0.1μM时对正常人源细胞生长的抑制率小于30％；(h)苯丙烯酮单元中，苯环上无溴、氯取代基时所得双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)化合物类GST潜抑制剂对正常人细胞的生长抑制作用弱于有氯、溴取代的对应化合物；(i)用双胺/醇类连接片段，用依他尼酸为对‑烷氧基苯丙烯酮结构单元，所得双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)化合物类GST潜抑制剂本身能抑制肿瘤细胞生长。