[发明专利]瑞舒伐他汀内酯

摘要

本发明公开了一种瑞舒伐他汀内酯，其化学分子式为C₂₂H₂₆FN₃O₅S,其以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀内酯。该发明是一条经济、安全、高纯度、高收率路线，适合于工业化生产。

主权项

1.一种瑞舒伐他汀内酯，其特征在于：其化学分子式为C₂₂H₂₆FN₃O₅S，其结构式为：所述瑞舒伐他汀内酯制备方法包含如下步骤：以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(I)；其次在反应釜中加入65～68%硝酸、亚硝酸钠，10～25℃下分批加入中间体工，经氧化反应得[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯(I I I)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol／L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基一N一甲磺酰基氨基)嘧啶一5一基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基一嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加人二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N-[5-（二苯基磷酰甲基）-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-F2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N一甲基-N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-基]-乙烯基J-(4R，6S)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4-基）-乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀内酯。