[发明专利]水杨酸酰胺衍生物及制备方法

摘要

本发明公开了制备以下式1化合物的方法。包括步骤：使2,5-二甲氧基苯胺溶于有机溶剂中与O-烷酰基水杨酰氯的乙酸乙酯反应得到N-(2-烷酰氧基苯甲酰基)-2,5-二甲氧基苯胺；接着在二乙酰氧基碘苯存在下与R³OH反应得到3-(O-烷酰基水杨酰氨基)-4,4-二烷氧基-2,5-环己二烯酮；接着在有机溶剂(例如四氢呋喃、甲醇、二甲基甲酰胺，特别是例如二甲基甲酰胺)中，在过氧化氢水溶液及无机碱存在下反应得到5,6-环氧-4,4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮；接着在三氟化硼乙醚络合物存在下反应生成5,6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1,4-二酮；最后经还原得到式(1)表示的5,6-环氧-4-羟基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM2EQ)。本发明还涉及制备5,6-环氧-4,4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮的方法。。

主权项

1.制备以下式1化合物的方法：该方法包括以下步骤：步骤a：使2,5-二甲氧基苯胺溶于有机溶剂(例如吡啶)中，在-78～50℃的温度下(例如在冰冷却下)，向其中添加以下式(7)的O-烷酰基水杨酰氯的乙酸乙酯溶液，搅拌下使反应进行；然后，加水使反应停止，再加入乙酸乙酯，反应液依次用盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，干燥，减压浓缩，再真空干燥，获得以下式(2)表示的N-(2-烷酰氧基苯甲酰基)-2,5-二甲氧基苯胺：其中，R¹表示氢原子或者C_2～4烷酰基，例如乙酰基；步骤b：使以上获得的式(2)的化合物溶于溶剂例如R³OH表示的溶剂中，在-20～50℃的温度下(例如在冰冷却下)，向其中添加二乙酰氧基碘苯，室温下搅拌使反应进行；然后减压浓缩，在其中添加乙酸乙酯，反应液分别用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤后，减压浓缩溶剂，对残渣进行精制，获得以下式(3)表示的3-(O-烷酰基水杨酰氨基)-4,4-二烷氧基-2,5-环己二烯酮：其中R³表示C_1～4烷基，例如甲基；步骤c：使式(3)化合物溶于有机溶剂(例如四氢呋喃、甲醇、二甲基甲酰胺，特别是例如二甲基甲酰胺)中；在-20～50℃的温度下(例如在冰冷却下)，在其中添加过氧化氢水溶液及无机碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，特别是例如碳酸钠)，搅拌使反应进行；然后在反应液中加入乙酸乙酯，反应液依次用盐酸溶液、硫代硫酸钠水溶液和食盐水洗涤后干燥，再进行真空干燥；使干燥所得物料溶解于丙酮-石油醚(二者体积比为6～10：1)的混合溶剂中，加入等体积的饱和食盐水萃取(重复萃取2～3次)，弃水层，有机层干燥(例如用芒硝干燥)，减压浓缩，真空干燥，获得以下式(4)表示的5,6-环氧-4,4-二烷氧基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮：步骤d：使式(4)化合物溶于溶剂例如二氯甲烷中；在冰冷却下，向其中添加无机酸或有机酸(例如三氟化硼乙醚络合物等)，搅拌下使反应进行；然后在反应液中加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)，用水洗涤，将有机层浓缩后，所得残渣用甲醇洗涤，获得以下式(5)表示的5,6-环氧-2-水杨酰氨基-2-环己烯-1,4-二酮：步骤e：使式(5)化合物悬浮于溶剂(例如甲醇、乙醇、THF)中；在-78～50℃的温度下(例如在冰冷却下)，在其中添加还原剂(例如硼氢化钠)使反应进行；反应完毕后，向反应液中加入溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷等)，反应液依次用盐酸和水洗涤，对溶剂层进行干燥和减压浓缩，使浓缩物悬浮于甲醇后搅拌洗涤，干燥，获得以下式(1)表示的5,6-环氧-4-羟基-3-水杨酰氨基-2-环己烯酮(DHM2EQ)