[发明专利]吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

摘要

本发明涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

主权项

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：R¹和R²各自独立为氢原子、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、-OR^a1或-OC(=O)R^a1；R^a1为C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、三氟甲基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基，其中所述的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、-S(=O)₂R⁹、-S(=O)R⁹、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基的取代基所取代；R³和R⁴各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基或C_1-6烷硫基；其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基和C_2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基或C_1-6烷硫基的取代基所取代；R⁵为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、三氟甲基、-S(=O)₂R⁹或-S(=O)R⁹；其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基和C_2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基或C_1-6烷硫基的取代基所取代；R⁶和R⁷各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基、C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、S(=O)R⁹、S(=O)₂R⁹或-NR¹⁰S(=O)OR⁹；其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基和C_2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基、C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、S(=O)R⁹、S(=O)₂R⁹或-NR¹⁰S(=O)OR⁹的取代基所取代；R⁸为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基、C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、S(=O)R⁹、S(=O)₂R⁹或-NR¹⁰S(=O)OR⁹；其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基和C_2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基、C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基、-C(=O)R⁹、-C(=O)OR⁹、-OC(=O)R⁹、-OC(=O)OR⁹、-NR¹⁰C(=O)R⁹、-C(=O)NR⁹R¹⁰、S(=O)R⁹、S(=O)₂R⁹或-NR¹⁰S(=O)OR⁹的取代基所取代；R⁹和R¹⁰各自独立为氢原子、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、三氟甲基、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基；其中所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基和C_2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、-C(=O)R^9a、-OC(=O)R^9a、-C(=O)OR^9a、-OC(=O)OR^9a、-NR^10aC(=O)R^9a、-C(=O)NR^9aR^10a、三氟甲基、-S(=O)₂R^9a、-S(=O)R^9a、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基的取代基所取代；或者，R⁹和R¹⁰可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6氨烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、C_2-6烯基、C_1-6羟基烷基、C_1-6羧基烷基、C_1-6氰基烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_1-6烷硫基、-C(=O)R^9a、-OC(=O)R^9a、-C(=O)OR^9a、-OC(=O)OR^9a、-NR^10aC(=O)R^9a、-C(=O)NR^9aR^10a、三氟甲基、-S(=O)₂R^9a、-S(=O)R^9a、C_2-6杂烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基或C_1-9杂芳基C_1-6烷氧基的取代基所取代；R^9a和R^10a各自独立为氢原子、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_2-10杂环烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基或C_1-9杂芳基；B为-(CR^aR^b)_n-、-(CR^aR^b)_m-X₁-(CR^aR^b)_p-或-(CR^aR^b)_q-X₂-(CR^aR^b)_r-X₃-；n为1、2、3或4；m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；X₁、X₂和X₃各自独立为-O-、-S-、-NR^c-或-S(=O)₂-；各R^a独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR^a1或-OC(=O)R^a1；各R^b独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR^a1或-OC(=O)R^a1；R^c为氢原子、羟基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基或C_6-10芳基C_1-6烷基。