[发明专利]一种卡非佐米的制备方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，公开了一种卡非佐米的制备方法。本发明提供的制备方法包括：取树脂与N端保护的L‑苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；取所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L‑亮氨酸、L‑高苯丙氨酸和4‑吗啡乙酸，得四肽树脂；裂解所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；取所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用固相合成方法逐步偶联得到具有式I所示结构的化合物，之后只需要一步液相偶联反应即得到了卡非佐米，工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率，

主权项

1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：取替代度为0.5mmol/g 2‑氯三苯甲基氯树脂，用DMF洗涤2次后，再溶胀40分钟；称取Fmoc‑L‑苯丙氨酸溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入吡啶，活化5分钟后加入到含有树脂的反应柱中，20℃条件下反应4小时后反应结束；DMF洗涤3次后，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得第一氨基酸树脂；所述Fmoc‑L‑苯丙氨酸与吡啶的摩尔比为25:35；步骤2：取Fmoc‑L‑亮氨酸25mmol、HBTU 28mmol、HOBT 28mmol，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述第一氨基酸树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤3次，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得二肽树脂；所述Fmoc‑L‑亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc‑L‑亮氨酸的2倍；称取Fmoc‑L‑高苯丙氨酸、HATU、HOAT，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述二肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤3次后，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得三肽树脂；所述Fmoc‑L‑亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc‑L‑亮氨酸的2倍；取4‑吗啉乙酸盐酸盐、HBTU、HOBT，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述三肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤6次；加入甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到四肽树脂；所述Fmoc‑L‑亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc‑L‑亮氨酸的2倍；步骤3：将体积比为1:4的TFE与DCM的混合液‑20℃冷冻2小时后，加入到所述四肽树脂中，20℃条件下反应2小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到200mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，其中含有具有式I所示结构的化合物；步骤4：将所述式I所示结构的化合物、HATU、HOAT、具有式II所示结构的化合物和DMF混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA‑ ； 滴加完毕后，反应混合物在常温下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液之后，用乙酸乙酯提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，随后用MgSO4干燥； 过滤除去MgSO4，减压干燥得反应产物的泡沫；将所得泡沫用体积比为1:4的甲醇‑水混合溶液重结晶、干燥，得卡非佐米；所述式I所示结构的化合物、HATU、HOAT、具有式II所示结构的化合物的摩尔比为9.7:10.5:10.5:10；所述DIPEA与式I所示结构化合物的摩尔比为20：9.7；所述饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯的体积比为1：1；