[发明专利]一种药物中间体1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法

摘要

本发明涉及医药化学领域，特别是一种以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料进行缩合、酯化、还原和碘代反应制备1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的方法，该方法是以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料在有机碱催化下进行缩合反应制备3-(三苯氧基苯基)-2-丙烯酸，进行酯化和还原反应得3-（3-三苯氧基苯基)-1-丙醇，再进行碘代反应制备得1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯。本发明的反应较为温和，在碘化反应过程中，使用碘化钾作助催化剂，可提高反应收率，反应总收率可达50%以上，制备过程中使用硼氢化钠为还原剂，以PEG为溶剂，解决了现有文献中使用氢化锂铝等不安全隐患试剂可带来的安全隐患，工艺简洁，适合规模化推广应用。

主权项

一种药物中间体1‑（3‑碘丙基）‑3‑苯氧基苯的制备方法，其特征是：具有如下具体步骤：（1）(E)‑3‑(3‑苯氧基苯基)‑2‑丙烯酸的制备以3‑苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料，在有机碱催化下，在70‑110℃的反应温度下搅拌反应12‑24h，TLC跟踪，反应结束后，冷却至室温将溶液倾入冷水中，用浓盐酸调节pH值为2，减压过滤，水洗，重结晶，收集产品得白色固体(E)‑3‑(3‑苯氧基苯基)‑2‑丙烯酸；（2）（E）‑3‑（3‑苯氧基苯基）‑2‑丙烯酸甲酯的制备以步骤（1）制备所得的(E)‑3‑(3‑苯氧基苯基)‑2‑丙烯酸为原料，在酸催化作用下与无水甲醇回流反应6‑18小时，TLC跟踪，反应结束后冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油状物（E）‑3‑（3‑苯氧基苯基）‑2‑丙烯酸甲酯；（3）3‑（3‑苯氧基苯基）丙烷‑1‑醇的制备以步骤（2）制备的（E）‑3‑（3‑苯氧基苯基）‑2‑丙烯酸甲酯为原料，以聚乙二醇为溶剂，室温搅拌下分批加入硼氢化钠，在55‑75℃下反应8‑16小时，TLC跟踪，用稀盐酸中止反应，用有机溶剂S1萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得黄色油状3‑（3‑苯氧基苯基）丙烷‑1‑醇；（4）1‑（3‑碘丙基）‑3‑苯氧基苯的制备以步骤（3）制备的3‑（3‑苯氧基苯基）丙烷‑1‑醇为原料，先在反应瓶中加入三苯基膦、I2、碘化钾和二氯甲烷在氮气保护下室温搅拌，加入咪唑，室温搅拌10‑30分钟，在搅拌下滴加步骤（3）制备的3‑（3‑苯氧基苯基）丙烷‑1‑ 醇和二氯甲烷混合溶液，室温下反应3‑4小时，TLC跟踪，加饱和的食盐水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油状物，用硅胶进行快速层析，制备得到1‑（3‑碘丙基）‑3‑苯氧基苯。