[发明专利]一种米诺膦酸的制备方法

摘要

本发明属医药合成技术领域，涉及一种治疗骨质疏松症和高血钙症药物米诺膦酸的制备；2‑氨基吡啶100.0g和反式‑4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯为原料，通过一锅法制备米诺磷酸关键中间体2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸；本发明能够缩短生产时间，大大降低成本，收率、纯度明显提高。

主权项

1.一种米诺膦酸的制备方法，步骤如下：（1）以2‑氨基吡啶和反式‑4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯为原料，控温60～80℃反应6‑8h，TLC检测反应终点，然后加入碱性水溶液水解，水解完毕加酸调pH为5‑8，搅拌析晶，抽滤，得到滤饼用氢氧化钾溶液室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节PH6‑7搅拌析晶，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得到白色固体2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶)乙酸；（2）将2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶)乙酸、催化剂及浓磷酸置反应器中，加热90～100℃反应，然后降至70～80℃，缓慢滴加三氯化磷，滴加完毕，逐渐升温至90～100℃，保温2～3h，加蒸馏水，趁热过滤，滤液加热回流1～2h，然后浓缩，将浓缩液倾入析晶溶剂中，搅拌，析出白色固体，室温搅拌析晶2‑4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸；步骤（2）催化剂为硫酸、三氟乙酸、六氟磷酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或三氯化铝中的一种；步骤（2）反应时间为1～6小时。