[发明专利]一种沙克列汀中间体的制备方法

摘要

本发明公开一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，即首先以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉、有机溶剂及二碘甲烷，搅拌得卡宾试剂A，然后将(S)-叔丁基-2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯溶于有机溶剂中得底物溶液B；最后将卡宾试剂A与底物溶液B混合反应，所得反应液加饱和碳酸氢钠水溶液后依次经过滤、萃取、干燥、旋干即得沙克列汀中间体(1S,3S,5S）-叔丁基-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯。该制备方法操作简单，反应条件温和，在兼顾较高收率的同时降低成本。

主权项

一种沙克列汀中间体(1S,3S,5S)‑叔丁基‑3‑氨基甲酰基‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的制备方法，其特征在于具体包括步骤：（1）、卡宾试剂A的制备：以碘为催化剂，加入溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1，然后控制温度25‑60℃、控制滴加速率为1ml/min逐滴滴入二碘甲烷后，搅拌反应0‑2h，即得卡宾试剂A；上述反应过程中所用的催化剂碘、溴化亚铜、Zn粉以及有机溶剂1和二碘甲烷的量，按碘：溴化亚铜：Zn粉：有机溶剂1：二碘甲烷为1 mol：203 mol：2030 mol：6090 mol：923 mol；所述的有机溶剂1为乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃；（2）、底物溶液B的制备：将(S)‑叔丁基‑2‑氨基甲酰基‑2,3‑二氢‑1H ‑吡咯‑1‑甲酸叔丁酯溶解于有机溶剂2中，得到底物溶液；所述的有机溶剂2与步骤（1）中的有机溶剂1相同；上述所用的(S)‑叔丁基‑2‑氨基甲酰基‑2,3‑二氢‑1H ‑吡咯‑1‑甲酸叔丁酯和有机溶剂2的量，按(S)‑叔丁基‑2‑氨基甲酰基‑2,3‑二氢‑1H ‑吡咯‑1‑甲酸叔丁酯：有机溶剂2为1mol：0.6L;（3）、成环反应：控制温度为‑15‑20℃条件下将卡宾试剂A与底物溶液B进行混合，在‑5‑60℃下搅拌反应3h，得到反应液；然后加入为上述反应液体积0.5倍的饱和碳酸氢钠水溶液，控制温度5‑10℃，搅拌1h后有固体析出，过滤得滤液后用乙酸乙酯萃取，所得的有机相用无水硫酸钠干燥后，控制温度为40‑45℃进行旋干，即得(1S,3S,5S)‑叔丁基‑3‑氨基甲酰基‑2‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑ 羧酸甲酯；上述的卡宾试剂A与底物溶液B进行混合的比例，按体积比计算，即卡宾试剂A：底物溶液B为1：1。