[发明专利]一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法

摘要

本发明公开了一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法：以7-TACA为起始原料，二氯甲烷为溶剂，先与N,O-BSA发生硅烷基化保护，再与D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐和氯甲酸乙酯的反应产物发生酰化反应，所得反应液在1,2-丙二醇/水混合溶剂中，用氨水调pH结晶即得丙二醇头孢曲嗪，产品质量符合EP7.0版药典标准；该工艺具有操作简单，产率高，成本低，产品质量好，便于工业化大生产等特点。

主权项

一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：步骤01：化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7‑TACA、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺，降温至5~15℃，加入N,O‑双(三甲硅基)乙酰胺，然后于25~35℃搅拌1.5~2.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺、N,O‑双(三甲硅基)乙酰胺与7‑TACA的重量比为5~8：0.5~0.7：0.8~1.2：1；步骤02：化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D‑(‑)‑对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺，降温至‑15~‑20℃，加入氯甲酸乙酯，于‑5~‑10℃搅拌1小时，然后冷却至‑50~‑60℃得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D‑(‑)‑对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N‑二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯与步骤01中的7‑TACA的重量比为1.0~1.5：2.5~4.0：1.5~2.5：0.4~0.6：1；步骤03：酰化反应：于10~20分钟向预冷至‑50~‑60℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于‑15~‑20℃搅拌反应1.5~2.5小时；步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水①，用浓盐酸调pH0.6~0.8，于0~10℃搅拌20~30分钟，静置20~30分钟，分出水层；所述水与步骤01中的7‑TACA的重量比为4~6：1；步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2‑丙二醇，控温20~30℃搅拌10分钟，用氨水调pH4.8~5.0，于20~30℃搅拌，析出大量晶体后降温至10~20℃搅拌4~5小时，所述1,2‑丙二醇与步骤01中的7‑TACA的重量比为4~6：1；步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次水②、丙酮洗涤，所述水②、丙酮与步骤01中的7‑TACA的重量比为1.0~2.0：2.0~4.0：1；步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在35~45℃下真空干燥干燥至水分≤1.5%得丙二醇头孢曲嗪干粉。